الگوی خواب و بیداری آشفته یا نامنظم و غیر24ساعته، شرایطی است که ساعت بیولوژیک یا ریتم سیرکادین طی آن تابع چرخه 24ساعته خواب و بیداری نیست. معمولا در افرادی که کاملا نابینا هستند، الگوی خواب و بیداری غیر24ساعته بهدلیل ناتوانی آنها در درک نور اتفاق میافتد.
هماکنون گزینههای درمانی محدودی برای درمان این اختلال موجودند. نوردرمانی در بیمارانی که قدرت بینایی دارند سودمند است. ملاتونین مورد مطالعه قرار گرفته، اما دوز مطلوب درمانی و طول دوره درمانی مناسب با این دارو مشخص نیست.
در حال حاضر دو آگونیست ملاتونین در بازارهای دارویی موجودند؛ راملتئون (Ramelteon) و تازیملتئون (Tasimelteon). تازیملتئون، تنها داروی مورد تایید سازمان غذا و داروی آمریکا برای درمان الگوی خواب و بیداری غیر24ساعته است.
این درمان در آغاز شامل تجربه رژیمهای متعدد با مکملهای ملاتونین است. اگر موثر نباشد، 20 میلیگرم تازیملتئون یک ساعت قبل از ساعت مورد نظر برای خواب برای مدت حداقل 6 ماه تجویز میشود.
اغلب جوامع روی تقویم 24 ساعته برنامهریزی میکنند. هر چند که صرفنظر از انطباق با محرکهای محیطی، انسانها یک ریتم سیرکادین دارند که توسط ژنتیک از پیش تعیین میشود. به این معنا که ریتم سیرکادین خودبهخود جریان مییابد. در اغلب انسانها ریتم سیرکادین کوتاهتر یا طولانیتر از 24 ساعت است.
دوره سیرکادین هر فرد، تاو (Tau) نامیده میشود. از آنجا که اغلب افراد تاوی دارند که دقیقا 24 ساعت نیست، ریتم سیرکادین نیاز دارد که با چرخه 24 ساعته محیطی هماهنگ شود. این هماهنگی از طریق مواجهه با نور،زمان صرف وعدههای غذایی،فعالیتهای اجتماعی و سایر محرکهای خارجی اتفاق میافتد.
نور، قویترین محرک برای انطباق با چرخه 24 ساعته خواب و بیداری در انسان است. وقتی که نورها قطع میشوند یا خورشید غروب میکند، ملاتونین از غده پینه آل آزاد میشود و این پیام را به بدن منتقل میکند که زمان خواب فرا رسیده است.
درمان غیردارویی
نوردرمانی: آکادمی طب خواب آمریکا، پیشنهاد کرده که نوردرمانی ممکن است گزینه درمانی قابل توجهی در بیماران بینای با الگوی خواب و بیداری غیر24ساعته باشد.
دو گزارش از بیمارانی که با نور صبحگاهی مواجهه داشتهاند، نشان دادهاند که در بیماران بینای با الگوی خواب و بیداری غیر24ساعته، نوردرمانی در انطباق ریتم سیرکادین کمککننده است. در هر دو گزارش نوردرمانی روزانه به مدت 2 تا 3 ساعت مورد استفاده قرار گرفت.
درمان دارویی
ویتامینB12: آکادمی طب خواب آمریکا، ویتامین B12 را بهعنوان گزینه درمانی برای بیماران با الگوی خواب و بیداری غیر24ساعته مطرح کرده است. هرچند که شواهد به نفع آن ضد و نقیض هستند و دلایل منطقی برای توضیح اثربخشی آن محدودند.
مکملهای حاوی ملاتونین: آکادمی طب خواب آمریکا، ملاتونین را برای درمان الگوی خواب و بیداری غیر24ساعته در بیماران بینا و نابینا توصیه کرده است. مکملهای ملاتونین در مقالات و گزارشهای متعددی مطرح شدهاند. در یک مقاله، نویسنده این تئوری را مطرح کرده که دوز زیادی ملاتونین ممکن است به نشت آن به درون منطقه اشتباهی منتهی شود. در چنین شرایطی توصیه شده که دوزهای فیزیولوژیک (3/0میلیگرم) ممکن است موثرتر از دوزهای فارماکولوژیک (معمولا بیشتر از 2 میلیگرم) باشد. سایر مطالعات نیز مصرف دوزهای ملاتونین از 3تا5میلیگرم در روز برای مدت 2 هفته یا برای مدت 1ماه یا مدت نامحدود را در انطباق یا بهبود قابل توجه در ریتم سیرکادین 6 فرد نابینا و بینا با الگوی خواب و بیداری غیر24ساعته موثر گزارش کردهاند. یک مطالعه دیگر نیز برای مشخص کردن اینکه آیا ملاتونین میتواند ریتم سیرکادین 7 بیمار نابینا با الگوی خواب و بیداری غیر24ساعته را تصحیح کند یا نه، صورت گرفت. شرکتکنندگان با 10میلیگرم ملاتونین یا دارونما یک ساعت قبل از ساعت خواب مطلوبشان برای مدت 3 تا 9 هفته بسته به دوره سیرکادینشان تحت درمان قرار گرفتند. یک مطالعه دیگر با استفاده از دارونما توسط هک و همکارانش برای مشخص کردن اثربخشی دوز اندک 5/0 میلیگرمی ملاتونین در 10 فرد نابینا با الگوی خواب و بیداری غیر24ساعته ترتیب داده شد. این افراد 5/0میلیگرم ملاتونین یا دارونما را روزانه در ساعت 21 برای 26 تا 81 روز براساس مدت دوره پایه سیرکادینشان دریافت کردند. از این 10 شرکتکننده،6 نفر به طور موفقیتآمیز با دوره طبیعی سیرکادینشان منطبق شدند. براساس شواهد موجود، آکادمی طب خواب آمریکا ملاتونین را بهعنوان گزینهای برای افراد بینا با دوز 3 میلیگرم توصیه کرده است. برای افراد نابینا، رژیمهای مختلفی مورد مطالعه قرار گرفتهاند، اما توصیه شده که دوزهای اندک ممکن است موثرتر باشند.
آگونیستهای ملاتونین: هماکنون دو آگونیست ملاتونین در بازار موجود هستند؛ راملتئون (Ramelteon) با نام تجاری روزرم (Rozerem) و تازیملتئون (Tasimelteon)با نام تجاری هتلیوز (Hetlioz). هر دو این داروها پس از انتشار دستورالعمل آخر آکادمی طب خواب آمریکا مورد تایید قرار گرفتند.
راملتئون: راملتئون با فعالیت آگونیستیک کامل، تمایل زیادی به گیرندههای 1و2 ملاتونین (MT1 & MT2) دارد. به نظر میرسد که این دو گیرنده نقش قابل توجهی در تنظیم ریتم سیرکادین و چرخه خواب و بیداری ایفا میکنند. متابولیت اصلی راملتئون (M-II) نیز در گیرندههای 1و2 ملاتونین فعالیت دارد، اما تمایل آن کمتر از تمایل داروی مادر است. M-II نیز قدرت اثر کمتری در مقایسه با راملتئون دارد، اما در غلظتهای بالاتری جریان مییابد و در نتیجه مواجهه سیستمیک بیشتری در مقایسه با راملتئون ایجاد میکند. پس از تجویز با معده خالی، راملتئون طی 30 دقیقه تا 5/1 ساعت به حداکثر غلظت رسیده و نیمه عمر حذفی آن 1 تا 6/2 ساعت است. راملتئون هماکنون تنها داروی مورد تایید سازمان غذا و داروی آمریکا برای درمان بیخوابی است و در بیماران با الگوی خواب و بیداری غیر24ساعته مورد مطالعه قرار نگرفته است. عوارض جانبی شایع آن عبارتند از بیخوابی، گیجی، ضعف، تهوع.
تازیملتئون: این دارو نیز آگونیست گیرندههای 1و2 ملاتونین، با تمایل بیشتر به گیرنده 2 ملاتونین است. در ژانویه 2014 میلادی، سازمان غذا و داروی آمریکا تازیملتئون را به ویژه برای درمان الگوی خواب و بیداری غیر24ساعته در بزرگسالان مورد تایید قرار داده است. متابولیتهای تازیملتئون هم گرایشی به گیرندههای 1و2 ملاتونین دارند، اما به میزانی کمتر از یک دهم داروی مادر. پس از تجویز با معده خالی، تازیملتئون طی 30 دقیقه تا 3 ساعت به حداکثر غلظت خود رسیده و نیمه عمر حذفی آن 3/1 ساعت دارد. تازیملتئون باید فقط بلافاصله قبل از خواب مصرف شود. مهارکنندههای قوی CYP1A2 نظیر فلووکسامین، به میزان قابل توجهی مواجهه با تازیملتئون را افزایش داده و خطر بروز عوارض جانبی را بالا میبرند. اثربخشی تازیملتئون در سیگاریها کاهش مییابد. القاکنندههای قوی CYP3A4 نظیر ریفامپین،ممکن است به میزان قابل توجهی غلظت تازیملتئون و درنتیجه اثربخشی آن را کاهش دهند. مطالعات روی حیوانات این احتمال را مطرح کردهاند که این دارو برای جنین مضر است؛ بنابراین باید از تجویز آن در بیماران باردار پرهیز کرد. تجویز تازیملتئون در کودکان و مادران شیرده مورد مطالعه قرار نگرفته است. مواجهه با این دارو در بیماران خردسال تقریبا دوبرابر است؛ بنابراین، خطر بروز عوارض نیز بیشتر میشود. در مبتلایان به نارسایی کلیوی یا مشکلات کبدی خفیف تا متوسط، تعدیل دوز این دارو لازم نیست، اما تازیملتئون در بیماران با مشکلات کبدی شدید هنوز مورد مطالعه قرار نگرفته است.
منبع:US.Pharmacist,2015
شیرین میرزازاده