هایپرکلسمی ناشی از بدخیمی ممکن است، در یکی از 4 گروه زیر گنجانده شود: هایپرکلسمی استئولیتیک موضعی، هایپرکلسمی هومورال، هایپرکلسمی مرتبط با لنفومهای ترشحکننده 1 و 25 دی هیدورکسی ویتامینD و هایپرکلسمی مرتبط با هایپرپاراتیروئیدیسم اکتوپیک. هایپرکلسمی استئولیتیک موضعی، در نزدیک به 20درصد از موارد هایپرکلسمی ناشی از بدخیمی رخ میدهد و ناشی از بازجذب استئوکلاستیک استخوانی در مناطق احاطهکننده سلولهای بدخیم درون مغز استخوان است. اگرچه تخریب استخوان در درجه اول توسط استئوکلاستها تنظیم میشود، سلولهای تومور نیز فاکتورهایی تولید میکنند که فعالیت استئوکلاستی القا میکنند. هایپرکلسمی ناشی از بدخیمی از نوع هومورال، که تقریبا شایعترین نوع است، ناشی از آزاد شدن پروتئین مرتبط با هورمون پاراتیروئید (PTHrP) توسط تومورهای سرطانی است. این نوع هایپرکلسمی ناشی از بدخیمی، اغلب در بدخیمی سلول شاخی (در ناحیه سر و گردن، مری، سرویکس یا ریه) و نیز بدخیمیهای کلیه، تخمدان، اندومتر و پستان مشاهده میشود. پروتئین مرتبط با هورمون پاراتیروئید، مشابه هورمون پاراتیروئید است؛ بنابراین، میتواند به همان گیرندهها متصل شود. این پروتئین موجب تحلیل استخوانی و احتباس کلیوی کلسیم میشود. با شیوع کمتر، برخی از لنفومها اشکال فعال ویتامینD را تولید کرده و موجب افزایش احتباس کلسیم کلیوی و تحلیل استخوانی میشوند. نزدیک به نیمی از همه مبتلایان به لنفوم که با هایپرکلسمی مراجعه میکنند، غلظتهای نامناسب و افزایش یافته متابولیت فعال ویتامینD را در جریان خون نشان میدهند. ایجاد هایپرپاراتیروئیدیسم اکتوپیک هم میتواند موجب هایپرکلسمی ناشی از بدخیمی شود؛ اما این یک اتفاق نادر است و فقط تعداد موارد اندکی گزارش شدهاند.
نزدیک به 50 درصد از تمام کلسیم سرم، به شکل متصل به پروتئینها (معمولا آلبومین) است و بخش کوچکی از آنها به آنیونهایی نظیر فسفات و سیترات متصلاند. 45 تا 50 درصد باقیمانده یونیزه شده و تنها شکل بیولوژیک فعال است. اگر آلبومین سرم کاهش یابد، کلسیم یونیزه بخش بیشتری از غلظت کلی کلسیم خواهد بود. بنابراین، در شرایط هایپوآلبومینمی، سطح کلسیم اندازهگیری شده تمایل به کمتر نشان دادن هایپرکلسمی دارد. افزایش خفیف غلظت سرمی کلسیم، هیچ علامتی ایجاد نمیکند. اما افزایش متوسط آن، میتواند موجب آنورکسی، پلی اوری، پلی دیپسی، تهوع، استفراغ و یبوست میشود. به علاوه، میتواند موجب علائمی نظیر ضعف، مشکل در تمرکز، گیجی و کما شود.