مروری با پاتوفیزیولوژی چاقی
یک عارضه پیچیده چندوجهی

13 بهمن 1403 ساعت: 09:11

ترجمه: دکتر علی ملائکه
چاقی یک عارضه پیچیده است که با تجمع بیش از حد چربی در بدن مشخص می‌شود و به طور قابل‌توجهی خطر ابتلا به مشکلات گوناگون بهداشتی، از جمله دیابت نوع ۲، بیماری‌های قلبی عروقی و برخی سرطان‌ها را افزایش می‌دهد. پاتوفیزیولوژی چاقی شامل تاثیر متقابل چند‌وجهی عوامل ژنتیکی، محیطی، هورمونی و متابولیک است.


مکانیسم‌های کلیدی درگیری در چاقی
1- تنظیم تعادل انرژی
تنظیم تعادل انرژی در درک چاقی بسیار مهم است. چاقی در درجه اول ناشی از عدم تعادل مزمن بین انرژی دریافتی (کالری مصرفی) و مصرف انرژی (کالری سوزانده شده) است. هنگامی که انرژی دریافتی در طول زمان از میزان مصرف بیشتر شود، انرژی اضافی به صورت چربی در بافت چربی ذخیره و منجر به افزایش وزن و چاقی می شود.


2- اختلال عملکرد بافت چربی
 بافت چربی فقط یک محل ذخیره غیرفعال چربی نیست. این یک اندام غدد درون‌ریز فعال است که هورمون‌ها و سایتوکاین‌هایی (آدیپوکاین‌هایی) را ترشح می‌کند.
 بافت چربی در چاقی ناکارآمد می‌شود که منجر به موارد زیر می‌شود:
- هیپرتروفی: در چاقی هیپرتروفی یعنی بزرگ شدن سلول‌های چربی رخ می‌دهد.
- سلول‌های ایمنی: نفوذ سلول‌های ایمنی (ماکروفاژها) به بافت چربی که باعث التهاب مزمن با شدت پایین می‌شود.
 - تغییر ترشح سایتوکاین‌ها یا آدیپوکاین‌ها: افزایش تولید سایتوکاین‌های پیش‌التهابی (مانند TNF-α، IL-6) و کاهش ترشح آدیپوکاین‌های ضد التهابی مانند آدیپونکتین.


3- التهاب
چاقی با یک عارضه التهابی مزمن با شدت پایین همراه است. بافت چربی در افراد چاق با ماکروفاژهای پیش‌التهابی نفوذ می‌کند که سایتوکاین‌هایی ترشح می‌کنند که به مقاومت به انسولین و سایر اختلالات متابولیک کمک می‌کنند. این التهاب می‌تواند فرآیندهای متابولیک طبیعی را مختل و عوارض مرتبط با چاقی را تشدید کند.


4: تنظیم هورمونی
اختلال چندین هورمون و نوروپپتید (پروتئین‌های کوچکی که بوسیله سلول‌های مغزی برای ارتباط با یکدیگر به کار می‌روند) در چاقی رخ می‌دهد.
- لپتین و گرلین: لپتین که بوسیله سلول‌های چربی تولید می‌شود، پیام سیری به مغز می‌دهد، در حالی که گرلین تولید شده در معده، گرسنگی را تحریک می‌کند. در چاقی، اغلب مقاومت به لپتین ایجاد می‌شود و اثر آن  در سرکوب اشتها کاهش می‌یابد.
 - مقاومت به انسولین: چربی اضافی، به ویژه چربی احشایی، به ایجاد مقاومت به انسولین، یکی از علائم سندرم متابولیک و دیابت نوع ۲ کمک می کند. مقاومت به انسولین جذب قند بوسیله سلول‌ها را مختل می کند و باعث ذخیره بیشتر چربی می‌شود.
-نوروپپتیپد وای (NPY) و پپتید مرتبط با آگوتی (AgRP): این پپتیدها با دادن پیام‌ها اورکسیوژنیک (تحریک کننده اشتها) باعث افزایش مصرف غذا می‌شود و اغلب در چاقی افزایش می‌یابد.
 - سایر هورمون‌ها: اختلال در تنظیم هورمون‌هایی مانند کورتیزول، هورمون های تیروئید و استروئیدهای جنسی نیز می‌تواند به چاقی کمک کند.


5- اختلال میتوکندی
اختلال عملکرد میتوکندری به طور فزاینده‌ای به عنوان یکی از عوامل چاقی شناخته می‌شود. اختلال در عملکرد میتوکندری می‌تواند منجر به کاهش مصرف انرژی و افزایش تجمع چربی شود. این اختلال اغلب با مقاومت به انسولین و ایجاد سندرم متابولیک مرتبط است.


6- میکروبیوم روده
پژوهش‌های فزاینده‌ای نشان می‌دهند که ترکیب میکروبیوم (میکروب‌های زنده موجود در روده) روده ممکن است بر چاقی تاثیر بگذارد. میکروبیوم روده بر برداشت انرژی، متابولیسم و التهاب تاثیر می‌گذارد. دیسزبیوز (عدم تعادل در باکتری های روده) با چاقی مرتبط است و ممکن است به افزایش وزن و اختلال در عملکرد متابولیک کمک کند.
 برخی از جمعیت‌های باکتریایی با افزایش استخراج انرژی از مواد غذایی مرتبط هستند و در نتیجه باعث افزایش وزن می‌شوند.


7- استعداد ژنتیکی
استعداد ژنتیکی نقش مهمی در ابتلا به چاقی دارد. انواع ژن‌های مربوط به تنظیم اشتها، متابولیسم یا سوخت‌وساز و ذخیره چربی (مانند FTO و MC4R) می‌تواند خطر چاق شدن را در افراد افزایش دهد. با این حال، ژنتیک به تنهایی چاقی را تعیین نمی‌کند. عوامل محیطی و سبک زندگی با استعدادهای ژنتیکی در تعامل هستند.


8- مسیرهای نورواندوکرین
 - هیپوتالاموس در مغز نقش اصلی را در تنظیم اشتها و تعادل انرژی ایفا می‌کند. در چاقی، مسیرهای پیام‌دهی عصبی شامل انتقال ناقل‌های عصبی مانند دوپامین، سروتونین و نوروپپتید وای (NPY) ممکن است مختل شوند و به پرخوری و کاهش سیری بینجامند.


9- عوامل محیطی و رفتاری
عوامل محیطی (به عنوان مثال، رژیم غذایی، استرس) می‌توانند تغییرات اپی‌ژنتیکی (مانند متیلاسیون DNA، اصلاح هیستون) را که بیان ژن مربوط به متابولیسم و ذخیره چربی را تحت تاثیر قرار می‌دهند، القاء کنند و به طور بالقوه به ایجاد چاقی یاری می‌رسانند.
- رژیم غذایی: مصرف زیاد غذاهای پر کالری و فاقد مواد مغذی (مانند غذاهای فرآوری‌شده، نوشیدنی های شیرین‌شده) به عدم تعادل انرژی کمک می‌کند.
 - بی‌تحرکی: سبک زندگی کم تحرک باعث کاهش مصرف انرژی می‌شود.
 - کم‌خوابی: مشکلات خواب هورمون‌هایی مانند لپتین و گرلین را مختل می‌کنند، اشتها را افزایش می‌دهند و باعث افزایش وزن می‌شوند.
 -  استرس: استرس مزمن می‌تواند منجر به پرخوری و افزایش ذخیره چربی شود که بخشی از آن به دلیل افزایش میزان هورمون کورتیزول است.


10- منشا رشدی
  عوامل اولیه زندگی مانند چاقی مادر، دیابت بارداری و تغذیه نامناسب در دوران بارداری می‌توانند مسیرهای متابولیک و هورمونی را در فرزندان برنامهریزی کنند و خطر چاقی را در زندگی بعدی افزایش دهند.
بیماریها و عوارض ناشی از چاقی
چاقی یک عامل خطرساز اصلی برای بسیاری از بیماری‌ها است، از جمله:
 - بیماری‌های قلبی-عروقی: به دلیل اختلال چربی‌های خون، فشار خون بالا و تصلب شرایین.
 - دیابت نوع دو که ناشی از مقاومت به انسولین و هیپرگلیسمی است.
 - بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) که به تجمع بیش از حد چربی در کبد می‌انجامد.
 - آپنه یا قطع تنفس انسدادی خواب که به دلیل رسوب چربی در اطراف راه های هوایی فوقانی است.
 - سرطان‌های خاص: چاقی با افزایش خطر سرطان‌هایی مانند سرطان پستان، روده بزرگ و لوزالمعده مرتبط است.


نتیجه‌گیری
درک پاتوفیزیولوژی چاقی برای ایجاد راهبردهای پیشگیری و درمان موثر ضروری است. این نیاز به یک رویکرد جامع دارد که عوامل بیولوژیکی، محیطی و سبک زندگی را در این عارضه پیچیده در نظر بگیرد.
پاتوفیزیولوژی چاقی شامل تعامل پیچیده‌ای از عوامل ژنتیکی، متابولیک، هورمونی و محیطی است. عدم تعادل انرژی مزمن، اختلال عملکرد بافت چربی، اختلال در تنظیم هورمونی و التهاب عمومی در ایجاد آن نقش اساسی دارند. درک این مکانیسم‌ها برای ایجاد راهبردهای پیشگیری و درمان موثر بسیار مهم است.


فیزیولوژی بافت چربی
بافتی با نقش‌های گوناگون
بافت چربی که معمولاً به عنوان بافت چربی شناخته می‌شود، یک بافت همبند تخصصی است که عمدتاً از سلول‌های چربی (سلول های چربی) تشکیل شده است. نقش مهمی در ذخیره انرژی، عایق کاری و عملکردهای مختلف متابولیک و غدد درون‌ریز دارد.
دو نوع اصلی بافت چربی وجود دارد: بافت چربی سفید (WAT) و بافت چربی قهوه ای (BAT) که هر کدام نقش‌های فیزیولوژیکی مجزایی را ایفا می‌کنند.


عملکردهای بافت چربی
1- بافت چربی سفید
-    ذخیره انرژی: بافت چربی سفید به عنوان منبع انرژی اولیه بدن عمل می‌کند و انرژی اضافی را به شکل تری گلیسیرید ذخیره می‌‌نماید. این ذخیره‌سازی توسط هورمون‌هایی مانند انسولین و گلوکاگون تنظیم می‌شود که بر فرآیندهایی مانند لیپوژنز (ذخیره‌سازی چربی) و لیپولیز (تجزیه چربی) تاثیر می‌گذارند.
-    کارکردهای هورمونی: بافت چربی صرفاً یک انبار ذخیره‌سازی غیرفعال انرژی نیست، بلکه به طور فعال هورمون‌های گوناگون و مولکول‌های پیام‌دهنده معروف به آدیپوکاین‌ها را ترشح می‌کند. این ترکیبات از جمله شامل لپتین (که اشتها را تنظیم می کند)، رزیستین و سایر موادی می‌شوند که بر متابولیسم و پاسخ‌های التهابی تاثیر می‌گذارند.
-    نقش بالشتکی و عایق‌کاری: بافت چربی بالشتک فیزیکی برای اندام‌های داخلی فراهم می‌کند و به عایق‌بندی بدن در برابر دمای شدید یاری می‌رساند.
2- بافت چربی قهوه‌ای


- گرمازایی: بافت چربی قهوه‌ای برای تولید گرما از طریق روند «گرمازایی بدون لرز» عمدتاً در نوزادان تخصص یافته است. این فرایند اجازه می‌دهد انرژی به‌جای ذخیره‌سازی به صورت مولکول ATP به صورت گرما آزاد شود.
-    محل قرارگیری: بافت چربی قهوه‌ای در بزرگسالان به میزان کمتری مشاهده می‌شود، اما همچنان در نواحی خاصی مانند قسمت بالای پشت و اطراف گردن دیده می‌شود. وجود آن با افزایش فعالیت متابولیکی و مزایای بالقوه برای کنترل وزن مرتبط است.
وجود بافت چربی قهوه‌ای با کاهش خطر چاقی و اختلالات متابولیک همراه است. پژوهش‌هایی برای بررسی چگونگی افزایش فعالیت بافت چربی قهو‌ه‌ای برای درمان چاقی و بهبود سلامت متابولیک در حال انجام است.
جدول- تفاوت‌های بافت چربی سفید و بافت چربی قهوه‌ای
خصوصیت    بافت چربی سفید    بافت چربی قهو‌ه‌ای
ساختار سلولی    سلول های بزرگ با یک قطره چربی    سلول های کوچکتر با قطرات چربی متعدد
میتوکندری    میتوکندری کمتر    میتوکندری های متعدد غنی شده با آهن
عملکرد    ذخیره انرژی    تولید گرما
موقعیت مکانی    چربی زیر جلدی و احشایی    در درجه اول در قسمت فوقانی بدن

نقش متابولیک (سوخت‌ وساز)
بافت چربی نقشی پویا در تنظیم سوخت‌وساز عمومی چربی دارد. این بافت می‌تواند فعالیت های متابولیکی یا سوخت‌وساز خود را بر اساس وضعیت تغذیه تطبیق دهد و به سایر بافت ها پیام دهد تا متابولیسم انرژی خود را بر این اساس تنظیم کنند. تحت شرایط وجود انرژی مازاد، سلول‌های این بافت، چربی را ذخیره می‌کنند. برعکس، در طول روزه‌داری یا افزایش تقاضای انرژی، اسیدهای چرب را به گردش در می‌آورند تا توسط سایر بافت‌ها استفاده شوند.


چکیده
درک فیزیولوژی بافت چربی برای درک پیامدهای گسترده‌تر آن در سلامت و بیماری، به ویژه در مورد چاقی و اختلالات متابولیک ضروری است. ماهیت دوگانه بافت چربی - که هم به عنوان یک منبع انرژی و هم به عنوان یک اندام غدد درون‌ریز فعال عمل می‌کند - اهمیت آن را در حفظ هومئوستاز یا حفظ تعادل کلی متابولیک بدن را برجسته می‌کند.


موردی خاص:‌چربی احشایی
 وقتی صحبت از چربی بدن به میان می‌آید، مکان اهمیت دارد و هر سال شواهد جدیدی به همراه می‌آورد که نشان می‌دهد چربی در عمق شکم خطرناک‌تر از چربی‌های زیرپوستی یا زیرجلدی است که می‌توانید بین انگشتانتان فشارشان دهید.
 حدود ۹۰ درصد چربی بدن در بیشتر افراد به صورت زیر جلدی است که به صورت لایه‌ای درست زیر پوست قرار دارد. اگر شکم خود را فشار دهید، چربی که احساس نرمی ایجاد می‌کند، چربی زیرجلدی است.
 ۱۰درصد باقیمانده - به نام چربی احشایی یا داخل شکمی - دور از دسترس و زیر دیواره محکم شکم قرار دارد. این در فضاهای اطراف کبد، روده‌ها و سایر اندام‌ها یافت می شود. چربی احشایی همچنین در چادرینه یا اُمنتوم ذخیره می‌شود، بافتی مانند پیش‌بند که زیر ماهیچه‌های شکم قرار دارد و روده‌ها را می‌پوشاند. اُمنتوم با پر شدن از چربی سفت‌تر و ضخیم تر می‌شود.
اگرچه چربی احشایی تنها بخش کوچکی از چربی بدن را تشکیل می دهد، اما نقش کلیدی در انواع مشکلات سلامتی دارد.
با گذراندن سال‌های میانی زنان، نسبت چربی به وزن بدن آنها افزایش می‌یابد - بیشتر از مردان - و ذخیره‌سازی چربی بیشتر از باسن و ران‌ها به نفع قسمت بالایی بدن است. حتی اگر واقعاً وزن اضافه نکنید، با فشار چربی احشایی به دیواره شکم، دور کمر شما می‌تواند تا اینچ افزایش یابد.


مشکل با چربی احشایی
چربی بدن، یا بافت چربی، زمانی چیزی جز از یک انبار ذخیره برای لکه های چربی در نظر گرفته نمی‌شدند که به طور منفعلانه در انتظار استفاده برای انرژی‌زایی بودند. اما تحقیقات نشان داده است که سلول های چربی - به ویژه سلول های چربی احشایی - از نظر بیولوژیکی فعال هستند. یکی از مهم‌ترین پیشرفت‌ها از اواسط دهه 1990 این است که بافت چربی جزء غدد درون ریز هم هست که هورمون‌ها و مولکول‌های دیگری ترشح می‌کند که تاثیرات گسترده‌ای بر سایر بافت‌ها دارند.
قبل از اینکه پژوهشگران تشخیص دهند که بافت چربی به عنوان یک غده درون ریز هم عمل می‌کند، تصورشان این بود که خطر اصلی چربی احشایی تحت تاثیر قرار دادن تولید کلسترول با آزاد کردن اسیدهای چرب آزاد در جریان خون و کبد است. اما اکنون آنها مجموعه ای از مواد شیمیایی را شناسایی کرده اند که چربی احشایی را به طیف گسترده ای از بیماری‌ها مرتبط می‌کند.
چربی زیرجلدی نسبت بیشتری از مولکول‌های مفید را تولید می‌کند و چربی احشایی نسبت بیشتری از مولکول‌ها را با اثرات بالقوه زیانبار برای سلامتی را ترشح می‌نماید. چربی احشایی بیشتر پروتئین‌هایی به نام سایتوکاین را می‌سازد که می‌تواند باعث میزان پایینی از التهاب با شدت پایین می‌شود و این التهاب همیزان  پایین  که یک عامل خطر برای بیماری‌های قلبی و سایر بیماری‌های مزمن است. بافت چربی همچنین یک پیش ماده برای آنژیوتانسین تولید می‌کند، پروتئینی که باعث انقباض عروق خونی و افزایش فشار خون می شود.


چطور چربی احشایی را اندازه‌گیری کنیم؟
متر نواری  بهترین گزینه خانگی شما برای کنترل چربی احشایی است. دور کمر خود را در سطح ناف اندازه گیری کنید - نه در باریک ترین قسمت تنه - و همیشه در همان مکان اندازه بگیرید. (طبق دستورالعمل‌های رسمی، قسمت پایینی نوار متر باید با بالای استخوان لگن راست، یا ایلیوم در نقطه‌ای که ایلیوم خطی را که به صورت عمودی از مرکز زیر بغل به پایین کشیده شده است، قطع می‌کند.) شکمتان را باد نکنید و نوار را آنقدر محکم نکشید تا ناحیه را فشرده کنید. در مردان، دور کمر ۹۴ سانتی‌متر بیشتر به طور کلی نشانه چربی اضافی احشایی در نظر گرفته می شود، اما اگر اندازه کلی بدن شما بزرگ باشد، ممکن است این مورد صدق نکند. به جای تمرکز روی یک عدد یا حد مرز مطلق مراقب بزرگ شدن کمرتان باشید (آیا شلوارتان از ناحیه کمر راحت می شود؟). این باید به شما ایده خوبی در مورد اینکه آیا در حال افزایش چربی احشایی ناسالم هستید یا خیر می‌دهد.


از چربی گرفته تا بیماری آلزایمر
چربی احشایی را می توان به روش های مختلفی اندازه گیری کرد. سی تی اسکن و MRI تمام بدن دقیق ترین هستند، اما گران هستند و به ندرت در دسترس هستند، بنابراین محققان اغلب از تخمین هایی بر اساس دور کمر یا اندازه کمر متناسب با قد استفاده می‌کنند برای اطمینان از اینکه آنها فقط چاقی کلی را اندازه نمی‌گیرند، محققان همچنین بررسی می‌کنند که آیا دور کمر یک فرد از میانگین شاخص توده بدنی (BMI) او بالاتر است یا خیر.


چربی احشایی در تعدادی از عوارض مزمن نقش دارد، از جمله: بیماری قلبی عروقی
حجم چربی احشایی بالاتر همچنین تاثیر مضری بر چندین عامل خطرساز دیگر برای بیماری قلبی دارد. این با فشار خون بالاتر، میزان قند خون و سطوح بالاتر گلیسیرید و میزان‌های ترول خوب یا اچ‌دی‌ال مرتبط است. روی هم رفته، این تغییرات که به عنوان سندرم متابولیک شناخته می شود، خطر جدی برای بیماری‌های قلبی عروقی و دیابت نوع ۲ ایجاد می کند.
پژوهشگران همچنین دریافتنه‌اند افرادی که در اوایل دهه 40 زندگی خود دارای بالاترین میزان چربی شکمی بودند، در مقایسه با افرادی که کمترین چربی شکمی را در آن سن داشتند، تقریباً سه برابر بیشتر در معرض خطر ابتلا به زوال عقل (از جمله بیماری آلزایمر) در اواسط زندگی خود بودند.
آسم: یک بررسی بزرگ در کالیفرنیا هم نشان داد زنان با میزان بالای چربی احشایی (دور بالاتر از ۹۴ سانتی‌متر) ۳۷ درصد بیشتر از زنان با کمر کوچک‌تر در معرض ابتلا به آسم بودند – حتی اگر وزنشان طبیعی بود. این خطرات برای زنانی که هم دور کمر بالا  و هم اضافه وزن داشتند یا چاق بودند، بالاتر بود. پژوهشگران بر این باورند که چربی شکم خطر ابتلا به آسم را بیش از سایر عوامل افزایش می دهد زیرا اثرات التهابی در سراسر بدن از جمله در مجاری تنفسی دارد.
سرطان پستان. تجزیه و تحلیل ترکیبی از چندین مطالعه نشان داد که زنان پیش از یائسگی دارای چاقی شکمی (بزرگترین اندازه کمر به نسبت قد آنها) در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان پستان هستند. بزرگ بودن دور کمر نیز با خطر ابتلا به سرطان پستان در زنان یائسه مرتبط بود، اما با در نظر گرفتن شاخص توده بدنی، این تاثیر معنی دار نبود.
سرطان روده بزرگ و راست‌روده. افرادی که بیشترین چربی احشایی را دارند، سه برابر بیشتر از افرادی که کمترین چربی احشایی را دارند، در معرض خطر ابتلا به آدنوم کولورکتال (پولیپ‌های پیش سرطانی) هستند. این رابطه پس از در نظر گرفتن بسیاری از خطرات دیگر پیدا شد. پژوهشگران همچنین تایید کردند که پولیپ‌های آدنوماتوز در روده بزرگ با مقاومت به انسولین مرتبط هستند که ممکن است مکانیسمی باشد که خطر سرطان را افزایش می‌دهد.