دکترعلی ملائکه
بیماری افسردگی عارضه‌ای پیچیده است که عوامل متفاوتی در ایجاد آن نقش دارند و فرضیه‌های گوناگونی درباره ایجاد آن مطرح شده است. توجه داشته باشید که این عوامل به صورت مجزا عمل نمی‌کنند، بلکه به روش‌های پیچیدهای با هم تعامل دارند تا در نهایت افسردگی را ایجاد کنند.
همچنین سازوکارهای پاتوفیزیولوژیک خاص ایجاد افسردگی ممکن است از فردی به فرد دیگر متفاوت باشند.
مشکلات شناخت پاتوفیزیولوژی افسردگی
مشخص کردن پاتوفیزیولوژی بیماری افسردگی یا به طور دقیق‌تر «اختلال افسردگی اساسی» به دلیل ناهمگونی بالینی و سبب‌شناختی آن دشوار بوده است.
عوامل عصب‌شناختی که معتبرترین پایه‌های تجربی و بالاترین ارتباط بالینی با افسردگی را دارند، شامل استرس روانی-اجتماعی و هورمون‌های استرس، ناقل‌های عصبی مانند سروتونین، نوراپی‌نفرین، دوپامین، گلوتامات و گاما-آمینوبوتیریک اسید (گابا)، مدارهای عصبی، فاکتورهای نوروتروفیک و ریتم‌های شبانه‌روزی میشوند.
از آنجایی که تمام نظریه‌های افسردگی تنها برای برخی انواع بیماران افسرده صدق می‌کنند و نه همه آنها، و از آنجایی که پاتوفیزیولوژی افسردگی ممکن است در طول دوره بیماری به طور قابل توجهی متفاوت باشد، دانش موجود فعلی با وجود فرضیه واحدی برای افسردگی مطابقت ندارد. در نتیجه، درمان‌های ضد افسردگی، از جمله رویکردهای روان‌شناختی و زیست‌شناختی، باید برای بیماران و وضعیت‌های بیماری به صورت فردی تنظیم شوند.
ژن‌ها و استرس روانی-اجتماعی
مطالعات خانوادگی، دوقلوها و فرزندخواندگی شواهد بسیار محکم و سازگاری ارائه می‌دهند اختلال افسردگی اساسی یک اختلال دارای زمینه خانوادگی است و این خانوادگی بودن عمدتاً یا کاملاً به دلیل عوامل ژنتیکی است. این یافته مهم نشان می‌دهد که رفتار اجتماعی والدین و سایر عوامل زمینه‌ساز محیطی «خانوادگی» به اندازه‌ای که قبلاً تصور می‌شد در ایجاد این بیماری اهمیت ندارند و نباید تمرکز اصلی در درمان این اختلال باشند.
بررسی‌های متعدد نشان داده‌اند که تاثیر عوامل ژنتیکی در افسردگی حدود ۳۰-۴۰ درصد است. عوامل غیر ژنتیکی که ۶۰ تا ۷۰ درصد باقی‌مانده تفاوت‌ها در استعداد ابتلا به افسردگی را توضیح می‌دهند، اثرات محیطی «خاص فرد» هستند. این اثرات عمدتاً شامل وقایع نامطلوب در دوران کودکی و استرس مداوم یا اخیر ناشی از مشکلات در روابط میان‌فردی، از جمله آزار جنسی دیدن در کودکی، سایر تروماها یا روان‌زخم‌های زندگی، حمایت اجتماعی پایین، مشکلات زناشویی و طلاق هستند.
این یافتهها نشان می‌دهند که ظرفیت بزرگی برای پیشگیری از بیماری افسردگی طریق مداخلات روانی-اجتماعی (مثلاً در مدارس، محل کار) وجود دارد. علاوه بر این، این یافتهها بازتاب‌دهنده عملکرد بالینی مثبت روان‌درمانی‌های تجربی معتبر برای درمان افسردگی از جمله روان‌درمانی‌های بین فردی، روان‌پویشی و شناختی-رفتاری و سیستم تحلیل رفتاری-شناختی روان‌درمانی، که همگی به طور مستقیم یا غیرمستقیم بر مشکلات و مهارت‌های میان‌فردی تمرکز دارند. البته این یافتهها این واقعیت را رد نمی‌کند که عوامل خطرساز ناشناخته غیر ژنتیکی و غیر روانی-اجتماعی نیز ممکن است در برخی بیماران نقش‌های مهمی داشته باشند (مانند تغییرات اقلیمی، برخی از بیماری‌های جسمی)
حساسیت به استرس در افسردگی تا حدی بر اساس جنسیت متفاوت است. در حالی که مردان و زنان به طور کلی به طور یکسان نسبت به اثرات افسردگی‌زای رویدادهای استرس‌زای زندگی حساس هستند، واکنش‌های آنها بسته به نوع استرس‌زا متفاوت است. به طور خاص، مردان بیشتر احتمال دارد پس از طلاق، جدایی و مشکلات کاری دچار دوره‌های افسردگی شوند، در حالی که زنان نسبت به رویدادهای شبکه اجتماعی نزدیک خود، مانند مشکل در کنار آمدن با یک فرد، بیماری جدی یا مرگ حساس‌تر هستند. این یافتهها به اهمیت رویکردهای روانی-اجتماعی حساس به جنسیت در پیشگیری و درمان اختلال افسردگی اساسی اشاره می‌کند.
برخلاف شواهد بسیار محکم از مطالعات همه‌گیرشناختی درباره حوزه‌های کلی عوامل زمینه‌ساز افسردگی، شواهد محکمی برای ژن‌های خاص و تعاملات خاص ژن-محیط در ایجاد این بیماری وجود ندارد. مطالعات ارتباط ژنومی نشان داده‌اند که ژن‌های متعددی با اثرات کوچک در بیماری‌های پیچیدهای مانند افسردگی دخیل هستند، که شناسایی چنین ژن‌هایی را دشوارتر می‌کند.
نقش هورمون‌های استرس
دو- هورمون آزادکننده کورتیکوتروپین (CRH) در پاسخ به درک استرس روانی توسط مناطق قشری مغز از هیپوتالاموس آزاد می‌شود. این هورمون باعث ترشح کورتیکوتروپین هیپوفیز می‌شود که غده آدرنال را تحریک می‌کند تا هورمون کورتیزول را به پلاسما آزاد کند. پاسخ فیزیولوژیک به استرس تا حدی بر حسب جنسیت متفاوتاست: زنان به طور کلی پاسخ‌دهی به استرس بیشتری نسبت به مردان نشان می‌دهند، که با شیوع بیشتر افسردگی اساسی در زنان سازگار است. علاوه بر این، مردان پاسخ‌های کورتیزول بیشتری به چالش‌های موفقیت نشان می‌دهند، در حالی که زنان پاسخ‌های کورتیزول بیشتری به چالش‌های طرد اجتماعی نشان می‌دهند.
اگرچه اختلال افسردگی اساسی به عنوان یک اختلال استرس در نظر گرفته می‌شود، بیشتر افراد تحت درمان برای این اختلال هیچ شواهدی از اختلال عملکرد محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) ندارند. با این حال، برخی از افراد مبتلا به افسردگی اساسی اهنجاری‌هایی را در این محور و سیستم CRH خارج هیپوتالاموسی نشان می‌دهند. به نظر می‌رسد که تغییر میزان ترشح کورتیزول یا هورمون استرس در افراد افسرده با سابقه ترومای دوران کودکی برجسته‌تر باشد. میزان بالای کورتیزول ممکن است به عامل میانجی باشد که از طریق آن افسردگی اساسی با پیامدهای جسمی درازمدت مانند بیماری‌های رگ‌های کورونری قلب، دیابت نوع ۲ و پوکی استخوان ارتباط پیدا می‌کند.
نقش میانجی مونوآمین‌ها
بیشتر سلول‌های مغزی یا نورون‌های تولیدکننده ناقل‌های عصبی از نوع مونوآمین شامل سروتونین، نورآدرنالین و دوپامین در هسته‌های مغز میانی و ساقه مغز قرار دارند و به مناطق وسیعی از کل مغز می‌رسند. این آناتومی نشان می‌دهد که شبکه‌های عصبی تولیدکننده مونوآمین در تنظیم طیف وسیعی از عملکردهای مغز، از جمله خلق و خو، توجه، پردازش پاداش، خواب، اشتها و شناخت نقش دارند. ثابت شده است که تقریباً هر ترکیبی که بازجذب این ناقل‌های عصبی مونوآمینی را مهار می کند و منجر به افزایش غلظت مونوآمین‌ها در شکاف سیناپسی (فاصله در محل ارتباط دو سلول عصبی) می‌شود، از نظر بالینی یک ماده ضد افسردگی موثر است. اثرات ضد افسردگی این مواد در این مشاهدات منجر به مرتبط‌ترین نظریه افسردگی از نظر دارویی شد که به عنوان «فرضیه کمبود مونوآمین» شناخته می‌شود.
نظریه کمبود مونوآمین بیان می‌کند که اساس پاتوفیزیولوژیک در اختلال افسردگی اساسی کاهش ناقل‌های عصبی سروتونین، نوراپی نفرین یا دوپامین در دستگاه عصبی مرکزی است.
سروتونین بیش از هر ناقل عصبی دیگری در افسردگی مورد بررسی قرار گرفته است. مستقیم ترین شواهد برای کاهش غیرطبیعی عملکرد نورون‌های تولیدکننده سروتونین در دستگاه عصبی مرکزی از بررسی‌های تخلیه اسید آمینه تریپتوفان (پیش‌ساز سروتونین) در بدن به دست آمده‌اند که در آنها ساخته شدن ناقل عصبی سروتوین در دستگاه عصبی مرکزی یعنی مغز و نخاع کاهش می‌یابد. چنین کاهشی منجر به ایجاد علائم افسردگی در افراد در معرض افزایش خطر دچار شدن به این بیماری است.
همچنین شواهدی مبنی بر ناهنجاری های گیرنده های سروتونین در افسردگی وجود دارد که محکم ترین شواهد به گیرنده سروتونین-1A اشاره دارد که عملکرد سروتونین را تنظیم می‌کند. کاهش در دسترس بودن این گیرنده در چندین ناحیه مغز بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی مشاهده شده است، اگرچه این ناهنجاری اختصاصی افسردگی نیست و در بیماران مبتلا به اختلال هراس یا فوبیا و صرع قطعه گیجگاهی مغز مشاهده شده است که احتمالا در همراهی قابل‌توجه این بیماری‌ها با هم نقش دارد.
اما حال حاضر هیچ توضیحی درباره سازوکار کاهش سروتونین در بیماران افسرده وجود ندارد. و بررسی‌ها درباره میزان مواد حاصل از سوخت‌وساز سروتونین در پلاسمای خون، ادرار و مایع مغزی نخاعی، و همچنین تحقیقات پس از مرگ بر روی شبکه‌های عصبی مولد سروتونین در مغز افراد دچار افسردگی، نتایج متناقضی را به همراه داشته‌اند.
شواهدی مقدماتی وجود دارد مبنی بر اینکه افزایش دسترسی به آنزیم «مونوآمین اکسیداز» در مغز که سوخت‌وساز سروتین را انجام می‌دهد، ممکن اشت باعث کمبود سروتونین در مغز شود.
بر اساس شواهدی مبنی بر کاهش سوخت‌وساز ناقل عصبی نوراپی نفرین، افزایش فعالیت تیروزین هیدروکسیلاز و کاهش تراکم نوراپی نفرین در بخشی از مغز به نام لوکوس سرولئوس در بیماران افسرده این فرضیه مطرح شده است اختلال در سیستم نورآدرنرژیک مرکزی در پاتوفیزیولوژی افسردگی اساسی نقش دارد. از آنجایی که هیچ روشی برای کاهش انتخابی میزان نوراپی نفرین در مغز و هیچ ابزار تصویربرداری برای مطالعه سیستم عصبی تولیدکننده نوراپی نفرین در مغز وجود ندارد، شواهد محکمی برای ناهنجاری های این سیستم در افسردگی وجود ندارد.
در حالی که تئوری‌های کلاسیک نوروبیولوژی افسردگی عمدتاً بر سروتونین و نوراپی نفرین متمرکز شده‌اند، علاقه فزاینده‌ای به نقش دوپامین در افسردگی به وجود آمده است.مهارکننده‌های بازجذب دوپامین (مانند نومی‌فنزین) و آگونیست‌های گیرنده دوپامین (مثلاً پرامی‌پکسول) در کارآزمایی‌های با کنترل بوسیله دارونما اثرات ضد افسردگی داشته‌اند.
میزان مواد حاصل از سوخت‌وساز دوپامین در مایع مغزی نخاغی و پلاسمای خون وریدهای برگشتی از مغز به طور مدام در افسردگی کاهش می‌یابد که نشان‌دهنده کاهش گردش دوپامین در مغز است. تحلیل‌رفتن رشته‌های عصبی مولد دوپامین در بخشی از مغز به نام «جسم مخطط» در بیماری پارکینسون با یک نشانگان افسردگی اساسی در نیمی از بیماران پارکینسون قبل از ظهور علائم حرکتی همراهی داشته است.
تقریباً تمام داروهای ضد افسردگی مورد مصرف کنونی سیستم‌های مونوآمینی در مغز را هدف قرار می‌دهند. با این حال، مقاومت کامل و جزئی به این داروها و شروع اثر تاخیری آنها نشان می‌دهد که اختلالات سیستم‌های ناقل‌های عصبی مونوآمینی در اختلال افسردگی اساسی در واقع اثرات پایین‌دستی ناهنجاری‌های اولیه دیگری است.
وجود این محدودیتها، ثابت شده است که کمبود ناقل‌های عصبی مونوآمینی نظر بالینی مرتبط ترین نظریه عصبی-بیولوژیکی افسردگی است. یافته‌های جدید در مورد نقش دوپامین در افسردگی بر پتانسیل علمی این نظریه تاکید می‌کند و گزارش‌های امیدوارکننده از اثرات ضد افسردگی داروهای هدف‌قراردهنده نورون‌های تولیدکننده دوپامین (مانند پرامی‌پکسول، مودافینیل) در افرادی که پاسخ خوبی به سایر داروها نداده‌اند، بر ارتباط بالینی این ناقل عصبی تاکید می‌کند.
فرضیه نوروتروفیک افسردگی
عوامل زمینه‌ساز برای افسردگی در طول دوره بیماری تغییر می‌کنند. اولین دوره افسردگی معمولاً «واکنشی» است، یعنی بوسیله عوامل استرس‌زای مهم روانی-اجتماعی ایجاد می‌شود، در حالی که دوره‌های بعدی به طور فزاینده‌ای «درون‌زا» میشوند، یعنی توسط عوامل استرس‌زای جزئی ایجاد میشوند یا به‌طور خودبه‌خود رخ می‌دهند . شواهد ثابتی وجود دارد که کاهش حجم هیپوکامپ و سایر نواحی مغز با طول مدت افسردگی مرتبط است و این یافته نشان می‌دهد افسردگی درمان نشده منجر به کاهش حجم هیپوکامپ می‌شود. کاهش حجم هیپوکامپ به نوبه خود احتمالا منجر به افزایش حساسیت با استرس و افزایش خطر عود افسردگی می‌شود.
سمیت عصبی ناشی از هورمون‌های استرس گلوکوکورتیکوئیدی مانند کورتیزول، سمیت ناشی از ناقل عصبی گلوتامات ، کاهش عوامل نوروتروفیک (مغذی عصبی) و کاهش زایش عصبی به عنوان سازوکارهای ممکن برای توضیح کاهش حجم مغز در افسردگی پیشنهاد شده است. اما هیچ مدرک محکمی در مورد هیچ یک از این سازوکارها وجود ندارد، زیرا هیچ ابزار تصویربرداری برای بررسی مستقیم فرآیندهای نوروتوکسیک (مسموم‌کننده عصبی) و نوروتروفیک (مغذی عصبی) در داخل بدن وجود ندارد.
فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده است. به طور خاص، مطالعات پیش بالینی همبستگی بین رفتارهای افسردگی مانند ناشی از استرس و کاهش میزان BDNF هیپوکامپ، و همچنین افزایش بیان ژن BDNF به دنبال درمان ضد افسردگی را نشان داده است.
چرخه‌های شبانه‌روز بدن
اختلالات خواب و خستگی در طول روز معیارهای تشخیصی برای اختلال افسردگی اساسی هستند که نشان دهنده اختلال در تنظیم خواب و بیداری در بیماران افسرده است. علاوه بر این، برخی از علائم افسردگی ممکن است تغییرات روزانه (خلق، فعالیت روانی حرکتی، دسترسی به خاطرات تجربیات مثبت و منفی) را نشان دهند و زیر گروهی از بیماران مبتلا به افسردگی اساسی ممکن است اختلال ریتم شبانه روزی داشته باشند.
در افراد جوان سالم، تغییرات متوسطی در زمان بندی چرخه خواب و بیداری تاثیرات خاصی بر خلق و خوی بعدی داشت. در بیماران افسرده، دستکاری ریتم شبانه روزی (نور درمانی، محرومیت از خواب، درمان مرحله پیشرفته) می تواند اثر ضد افسردگی داشته باشد.
اینها شواهدی هستند که نقش احتمالی این چرخه‌های شبانه‌روزی را در ایجاد افسردگی نشان می‌دهند.
نظریه‌ها درباره سازوکارهای به وجود آورنده افسردگی
عدم تعادل ناقل های عصبی
الف- فرضیه مونوآمین: این یکی از قدیمی‌ترین نظریه‌هاست که بر اساس آن افسردگی از کمبود ناقل‌های عصبی مانند سروتونین، نوراپی‌نفرین و دوپامین در مغز ناشی می‌شود. این مواد شیمیایی نقش‌های مهمی در تنظیم خلق و خو، خواب، انگیزه و پردازش پاداش دارند.
ب- فراتر از مونوآمین‌ها: فرضیه مونوآمین اساسی را بر توضیح افسردگی فراهم می‌کند، اما پژوهش‌ها نشان می‌دهند که سایر ناقل‌های عصبی مانند گلوتامات و گابا نیز در این اختلال درگیر هستند.
ساختار و عملکرد مغز
مناطق ویژه مغزی درگیر در افسردگی: مطالعات تصویربرداری عصبی تغییراتی را در برخی مناطق مغز در افراد مبتلا به افسردگی شناسایی کرده‌اند. این موارد شامل قشر پیش‌پیشانی (درگیر در تصمیم‌گیری و تنظیم عاطفی)، هیپوکامپ (حافظه و یادگیری) و آمیگدال (پردازش احساسات، به‌ویژه ترس و اضطراب) می‌شود.
مدارهای عصبی و ارتباطات: افسردگی ممکن است شامل اختلال در شبکه‌های پیچیده و ارتباطات بین مناطق مختلف مغز باشد که بر نحوه پردازش اطلاعات و تنظیم احساسات تاثیر می‌گذارد.
عوامل هورمونی و عصبی-غددی (نوورواندوکرین)
اختلال محور محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA): محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- آدرنال یا اچ‌پی‌ای که مسئول پاسخ به استرس در بدن است، می‌تواند در افسردگی بیش فعال شود. این امر منجر به افزای میزان کورتیزول یا هورمون استرس می‌شود که می‌تواند در طول زمان اثرات زیانباری بر مغز بگذارد.
سایر تاثیرات هورمونی: هورمون‌های جنسی (استروژن، تستوسترون)، هورمون‌های تیروئید و هورمون رشد نیز می‌توانند بر خلق و خو تاثیر بگذارند و در صورت عدم تعادل به افسردگی کمک کنند.
عوامل ژنتیکی و محیطی
استعداد ژنتیکی: مطالعات سابقه خانوادگی و دوقلوها نشان‌دهنده یک جزء ژنتیکی در افسردگی است. با این حال، ژن‌ها به تنهایی تعیین نمی‌کنند که آیا فردی به افسردگی مبتلا خواهد شد یا خیر.
محرک‌های محیطی: وقایع استرس‌زای زندگی، ضربه‌های عاطفی، نامساعد بودن دوران کودکی و بیماری‌های مزمن می‌توانند با آسیب‌پذیری ژنتیکی تعامل داشته و خطر افسردگی را افزایش دهند.
التهاب و سیستم ایمنی
نقش التهاب: شواهد روزافزون نشان می‌دهد که التهاب در افسردگی نقش دارد. سطح بالای نشانگرهای التهابی اغلب در افراد مبتلا به افسردگی یافت می‌شود و التهاب می‌تواند بر عملکرد مغز و سیستم‌های انتقال‌دهنده عصبی تاثیر بگذارد.
انعطاف‌پذیری عصبی و فاکتورهای نوروتروفیک
کاهش انعطاف‌پذیری عصبی (نوروپلاستیسیتی): افسردگی ممکن است با کاهش نوروپلاستیسیتی، توانایی مغز برای تغییر و سازگاری، مرتبط باشد.
عوامل مغذی عصبی (فاکتورهای نوروتروفیک): اینها پروتئین‌هایی هستند که از رشد و بقای سلول‌های مغزی حمایت می‌کنند. کاهش سطح فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از مغز (BDNF) با افسردگی مرتبط شده است.