دکتر علی ملائکه
پاتوفیزیولوژی سرطان شامل تعامل پیچیده‌ای از عوامل ژنتیکی، سلولی و محیطی است که منجر به رشد کنترل‌نشده سلول‌های غیر طبیعی می‌شود. درک این سازوکارها برای ایجاد درمان‌ها و مداخله‌های موثر ضروری است.
سرطان در اصل بیماری سلول‌های ماست. بدن ما دائما در حال تولید سلول‌های جدید برای رشد، جایگزینی سلول‌های قدیمی و ترمیم آسیب است. این فرآیند به شدت تنظیم شده است، اما گاهی اوقات همه چیز دچار اشتباه می‌شود. سرطان زمانی ایجاد می‌شود که سلول‌ها شروع به تقسیم غیرقابل کنترل میکنند و توانایی مرگ طبیعی را از دست می‌دهند.
سازوکارهای کلیدی در پاتوفیزیولوژی سرطان
جهش‌های ژنتیکی و تغییرات سلولی
1. شروع (initiation): سرطان با جهش‌های ژنتیکی شروع می‌شود که عملکرد طبیعی سلولی را تغییر می‌دهد. این جهش‌ها می‌توانند از طریق قرار گرفتن در معرض مواد سرطان زا مانند مواد شیمیایی، تشعشع یا ویروس‌ها به ارث برده شوند یا به دست آیند. جهش‌ها معمولاً روی اُنکوژن (ژن‌های سرطان‌زا که رشد سلولی را تقویت میکنند) و ژن‌های سرکوب‌کننده تومور (که رشد سلول را مهار میکنند) تاثیر می‌گذارند.
این جهش‌ها تحت تاثیر عوامل گوناگونی رخ می‌دهند:
جهش‌های ژنتیکی ارثی: این جهش‌ها از والدین منتقل می‌شوند.
عوامل محیطی: قرار گرفتن در معرض مواد سرطان‌زا مانند دود سیگار، پرتوتابی، مواد شیمیایی خاص و غیره.
عوامل سبک زندگی، مانند رژیم غذایی نامناسب، ورزش نکردن، چاقی.
عفونت‌ها: برخی از ویروس‌ها و باکتری‌ها می‌توانند خطر سرطان را با ایجاد جهش‌ها افزایش دهند.
خطاهای خود به خودی: گاهی اوقات، همانندسازی DNA به طور خودبه‌خودی دچار اشتباه می‌شود.
2. ارتقا (promotion): به دنبال شروع، سلول‌های جهش یافته در روند تکثیر سریع قرار می‌گیرند و مجموعه‌ای از سلول‌های غیر طبیعی را تشکیل می‌دهند. این مرحله با تحریک این سلول‌ها برای تقسیم غیرقابل کنترل مشخص می‌شود که اغلب تحت تاثیر عواملی تقویت‌کننده مانند هورمون‌ها یا التهاب است.
3. پیشرفت (progression): تومور سرطانی با ادامه رشدش ممکن است جهش‌های اضافی به دست آورد که ویژگی‌های بدخیم آن را افزایش می‌دهد، مانند افزایش سرعت رشد و توانایی حمله به بافت‌های اطراف. این مرحله می‌تواند منجر به متاستاز (انتشار) شود، یعنی اینکه سلول‌های سرطانی از طریق جریان خون یا سیستم لنفاوی به سایر قسمت‌های بدن گسترش می‌یابند.
پس در مرحله پیشرفت این پدیده‌ها ممکن است رخ دهد:
رشد کنترل نشده: سلول‌ها سیگنال‌های توقف تقسیم را نادیده می‌گیرند.
از دست دادن تمایز: سلول‌ها عملکرد تخصصی خود را از دست می‌دهند و ابتدایی‌تر می‌شوند.
تهاجم: سلول‌های سرطانی از مرزهای بافت طبیعی عبور کرده و به مناطق مجاور گسترش می‌یابند.
متاستاز: سلول‌های سرطانی وارد جریان خون یا سیستم لنفاوی می‌شوند و به اندام‌های دوردست می‌روند و تومورهای جدیدی را تشکیل می‌دهند.
شاخص‌های سرطان
دانشمندان چندین ویژگی کلیدی سلول‌های سرطانی را شناسایی کرده‌اند:
تداوم پیام‌‌دهی برای تکثیر: سلول‌های سرطانی پیام‌ها یا سیگنال‌های خاصی را برای رشد دارند و دائماً به خود می‌گویند تقسیم شوند.
اجتناب از سرکوبگرهای رشد: سلول‌های سرطانی پیام‌های یا سیگنال‌های «توقف» را که به طور معمول تقسیم سلولی را تنظیم می‌کند، نادیده می‌گیرند.
مقاومت در برابر مرگ سلولی: سلول‌های سرطانی راه‌هایی برای جلوگیری از آپوپتوز (مرگ برنامه ریزی شده سلولی) پیدا میکنند.
توانمندسازی جاودانگی همانندسازی: آنها برخلاف سلول‌های طبیعی می‌توانند به طور نامحدود تقسیم شوند.
القای رگ‌زایی: سلول‌های سرطانی رشد رگ‌های خونی جدید را تحریک میکنند تا مواد مغذی و اکسیژن خود را تامین کنند.
چطور توده سرطانی محیط اطراف خود را مساعد می‌کند؟
سلول‌های سرطانی اغلب با محیط اطراف خود به گونه‌ای تعامل میکنند که باعث بقا و رشد آنها می‌شود و به اصطلاح یک ریزمحیط برای خود به وجود می‌آورند. این تعامل شامل فرار از تشخیص دستگاه ایمنی و تغییر ساختار بافت محلی برای حمایت از رشد توده یا تومور سرطانی است.
سلول‌های سرطانی با تداوم رشدشان نیاز به افزایش خون برای اکسیژن و مواد مغذی دارند. سلول‌های سرطانی می‌توانند با ترشح موادی به نام فاکتورهای رشدی که تکثیر سلول‌های پوشش درونی (اندوتلیوم) عروقی را تقویت میکنند، رگ‌زایی (تشکیل رگ‌های خونی جدید) را تحریک میکنند. این فرآیند نه تنها از رشد تومور حمایت می‌کند، بلکه متاستاز یا انتشار سلول‌های سرطانی را نیز تسهیل می‌کند.
سلول‌های سرطانی همچنین سازوکارهایی را برای فرار از دستگاه ایمنی ایجاد میکنند که به طور معمول سلول‌های غیرطبیعی را شناسایی و از بین می‌برد.
از جمله این سازوکارها می‌توان به این موارد اشاره کرد:
سرکوب دستگاه ایمنی: تومورها می‌توانند با ترشح عواملی که پاسخ‌های ایمنی را مهار میکنند یا با به کارگیری سلول‌های ایمنی تنظیمی که فعالیت ضد تومور را کاهش می‌دهند، یک محیط سرکوب کننده ایمنی ایجاد کنند.
ارائه آنتی ژن تغییر یافته: سلول‌های سرطانی ممکن است بروز مولکول‌های لازم برای تشخیص ایمنی را کاهش دهند و تشخیص و حمله سلول‌های ایمنی به آنها را سخت تر کنند.
مراحل رشد سرطان
رشد سرطان به طور کلی به چهار مرحله تقسیم می‌شود:
مرحله اول: سرطان موضعی و کوچک است.
مرحله دوم: اندازه تومور افزایش می‌یابد اما محدود می‌ماند.
مرحله سوم: سرطان بزرگتر می‌شود و شروع به گسترش به غدد لنفاوی مجاور می‌کند.
مرحله چهارم: سرطان به اندام‌ها یا بافت‌های دور متاستاز (یا انتشار) پیدا کرده است.
بنابراین پاتوفیزیولوژی سرطان یک فرآیند چندوجهی است که شامل جهش‌های ژنتیکی، تغییرات سلولی، برهمکنش با ریزمحیط، رگ‌زایی و گریز از دستگاه ایمنی است. درک این سازوکارها بینش‌هایی را در مورد اهداف و راهبردهای درمانی بالقوه برای درمان سرطان فراهم می‌کند.
سرطان در واقع یک بیماری واحد نیست
دقیق‌تر آن است که سرطان را نه یک بیماری واحد، بلکه مجموعه‌ای از بیماری‌ها با ویژگی‌های مشابه تصور کنیم. درست است که همه سرطان‌ها دارای ویژگی اساسی رشد سلولی کنترل‌نشده هستند، اما سرطان‌ها بسیار متنوع هستند و این تنوع را در جنبه‌های گوناگون می‌توان مشاهده کرد:
منشا: سرطان می‌تواند تقریباً در هر بافت یا اندامی در بدن ایجاد شود. این منجر به طیف وسیعی از انواع سرطان می‌شود که هر کدام ویژگی‌های منحصر به فرد خود را دارند.
آرایش ژنتیکی: حتی در یک نوع سرطان، تومورها می‌توانند جهش‌های ژنتیکی متفاوتی داشته باشند. این تفاوتهای ژنتیکی بر میزان تهاجمی بودن، نحوه پاسخ آنها به درمان و پیش‌آگهی یا پیامد کلی آنها تاثیر می‌گذارد.
سازوکارهای زیربنایی: در حالی که شاخص‌های سرطان که در بالا ذکر شدند، یک چارچوب کلی را ارائه می‌دهند، مسیرهای مولکولی خاصی که هر سرطان را هدایت میکنند، می‌توانند متفاوت باشد.
اینطور در نظر بگیرید: «میوه» یک دسته کلی است، اما تفاوت زیادی بین دو میوه سیب و آناناس وجود دارد، درست است؟ آنها در برخی از جنبه‌ها شباهت دارند، اما از نظر ظاهر، طعم و نحوه رشد ویژگی‌های متمایزی دارند. بنابراین، در حالی که ما اغلب در مورد «سرطان» به عنوان یک موجودیت واحد صحبت می‌کنیم، بسیار مهم است که به یاد داشته باشیم که این یک اصطلاح چتری است که بسیاری از بیماری‌ها را در بر می‌گیرد. به همین دلیل است که درمان سرطان با در نظر گرفتن ویژگی‌های خاص تومور هر فرد به طور فزاینده‌ای دارد شخصی (customized) می‌شود.
تهاجم و انتشار: تومورهای سرطانی به اشکال متفاوت توانایی انتشار به سایر قسمت‌های بدن را به دست می‌آورند.
پیچیدگی سرطان و منحصر‌به فرد بودن انواع آن
سرطان فوق العاده پیچیده است. انواع مختلفی از سرطان وجود دارد که هر کدام ویژگی‌ها و رفتار منحصر به فرد خود را دارند.
بگذارید چند نمونه را بررسی کنیم تا نشان دهیم سرطان چقدر می‌تواند متنوع باشد:
1. سرطان ریه در مقابل سرطان خون
سرطان ریه:
منشا: سلول‌های پوشاننده راه‌های هوایی ریه‌ها.
خصوصیات: اغلب تومورهای جامد یا توپر را تشکیل می‌دهد و می‌تواند باعث سرفه، تنگی نفس، درد قفسه سینه شود.
عوامل خطرساز : سیگار کشیدن، قرار گرفتن در معرض رادون یا آزبست.
سرطان خون:
منشا: سلول‌های خون ساز در مغز استخوان.
ویژگی ها: منجر به تولید بیش از حد گلبول‌های سفید غیر طبیعی می‌شود، می‌تواند باعث خستگی، عفونت، کبودی آسان شود.
عوامل خطرساز: قرار گرفتن در معرض تابش، شرایط ژنتیکی خاص.
می‌بینیم که این دو سرطان در محل شروع، نحوه تظاهر و عوامل افزایش خطر بسیار متفاوت هستند.
۲. زیرشاخه‌های سرطان پستان
حتی در سرطان‌های مربوط به یک اندام مشابه، تفاوتهای قابل توجهی می‌تواند وجود داشته باشد.
به عنوان مثال، سرطان پستان را می‌توان به زیرگروه‌های متفاوتی بر اساس موارد زیر طبقه‌بندی کرد:
وضعیت گیرنده هورمونی: اینکه آیا سلول‌های سرطانی گیرنده‌هایی برای استروژن یا پروژسترون دارند (هورمون هایی که می‌توانند رشد تومور را تحریک کنند
وضعیت HER2 آیا سلول‌های سرطانی پروتئینی به نام HER2 را بیش از حد بیان میکنند که باعث رشد سلولی می‌شود یا نه.
این زیرگروه‌ها پیش‌آگهی‌های متفاوتی دارند و به درمان متفاوت پاسخ می‌دهند. به عنوان مثال، سرطان پستان گیرنده هورمونی مثبت اغلب با هورمون‌درمانی قابل درمان است، در حالی که سرطان‌های HER2 مثبت ممکن است از درمان‌های هدفمندی که HER2 را مسدود میکنند، سود ببرند.
۳. سرطان روده بزرگ و راست‌روده با جهش‌های ژنتیکی متفاوت:
سرطان کولورکتال یا سرطان روده بزرگ و راست‌روده می‌تواند از مسیرهای ژنتیکی متفاوتی ایجاد شود. برخی از تومورها دارای جهش در ژن‌های درگیر در ترمیم DNA هستند، در حالی که برخی دیگر دارای جهش در ژن‌هایی هستند که رشد سلول را کنترل میکنند. این تغییرات می‌تواند بر سرعت پیشرفت سرطان و پاسخ آن به شیمی‌درمانی تاثیر بگذارد.
این مثال‌ها نشان می‌دهد که سرطان یک بیماری یک‌اندازه نیست. هر سرطان دارای مجموعه‌ای از ویژگی‌های منحصربه‌فرد است که ناشی از منشا، ساختار ژنتیکی و مکانیسم‌های مولکولی خاص آن است. به همین دلیل است که درک ماهیت فردی هر سرطان برای ایجاد راهبردهای درمانی موثر بسیار مهم است.
تاثیر تفاوتهای سرطان‌ها بر پیش‌آگهی و وخامت آنها
تفاوتهای بین سرطان‌ها تاثیر عمده‌ای بر پیش‌آگهی (نتیجه احتمالی) و میزان جدی بودن یک سرطان خاص دارد.
1. نوع و مکان:
برخی از سرطان‌ها ذاتاً تهاجمی‌تر هستند. برای مثال، سرطان لوزالمعده به سرعت رشد میکنند و گسترش می‌یابد، اغلب قبل از اینکه علائم قابل‌توجهی ایجاد کند. این امر تشخیص زودهنگام و درمان موثر را دشوارتر می‌کند.
مکان اهمیت دارد. تومور مغزی، حتی اگر با رشد آهسته باشد، به دلیل قرار گرفتن در یک فضای حیاتی و محدود می‌تواند جدی باشد.
2. مرحله یا stage بیماری: مرحله سرطان نشان دهنده میزان گسترش آن است. سرطان‌های مرحله یک معمولاً موضعی هستند، در حالی که سرطان‌های مرحله چهار به اندام‌های دور انتشار پیدا کرده‌اند. به طور کلی، هر چه مرحله بالاتر باشد، پیش‌آگهی سرطان وخیم‌تر است
3. درجه یا grade: درجه سرطان نشان می‌دهد که سلول‌های سرطانی در زیر میکروسکوپ چقدر غیرطبیعی به نظر می‌رسند. سرطان‌های با درجه بالا نسبت به سرطان‌های درجه پایین سریع‌تر رشد و گسترش می‌یابند.
4. زیرگروه مولکولی: گفتیم که سرطان‌ها می‌توانند مشخسات مولکولی متفاوتی داشته باشند. این وضعیت می‌تواند به طور قابل توجهی بر پیش آگهی و پاسخ درمانی تاثیر بگذارد. به عنوان مثال، برخی از سرطان‌های پستان بوسیله هورمون‌ها تغذیه می‌شوند، بنابراین هورمون‌درمانی می‌تواند بسیار موثر باشد.
5. عوامل مربوط به بیمار: سلامت کلی و سن بیمار نقش دارند. یک فرد جوان تر و سالم‌تر ممکن است درمان‌های تهاجمی را بهتر تحمل کند و پیش‌آگهی بهتری نسبت به فردی دچار بیماری‌های زمینه‌ای دارند.