دکتر حافظ باجغلی
روانپزشک و روان‌درمانگر تحلیلی
معتادها به مواد معتاد نمی‌شوند، آن‌ها به دوپامین معتاد می‌شوند.‌ انتظار بر این است که آدم‌ها با سطح معمولی دوپامین روزگارشان را سرکنند، معمولی‌بودن و ملال ذاتی زندگی را بپذیرند، نان و ماست‌شان را بخورند و شکر خدا کنند.

اما معتادان هیجان بیشتری می‌خواهند و زندگی معمولی برای‌شان کافی نیست. برای همین در طلب دوپامین بیشتر رو به مصرف مواد می‌آورند.
این سازوکار نشان می‌دهد که اگر به طریقی بتوانیم از ترشح مضاعف دوپامین به دنبال مصرف مواد جلوگیری کنیم، داروی موثر اعتیاد را کشف کرده‌ایم. اما در اینجا دو مشکل بسیار اساسی وجود دارد.

ترشح پایه دوپامین برای انگیزه و انرژی روانی اهمیت دارد
مشکل اول اینکه ترشح و اثربخشی دوپامین به سیستم پاداش مغزی (مسیر مزولیمبیک) محدود نمی‌شود. دوپامین در چهار مسیر مهم مغزی نقش کلیدی دارد. این مسیرها عبارتند از نیگرواستریاتال (کنترل حرکت)، مزوکورتیکال (کنترل برنامه‌ریزی و تصمیم‌گیری)، توبرواینفاندیبولار (کنترل هورمونی) و در نهایت مسیر مزولیمبیک که مربوط به کنترل پاداش است.

حال مصرف دارویی مانند آنتی‌سایکوتیک‌ها که اثر بلوک‌کننده دوپامین دارد، عث می‌شود که به صورت کور و غیرانتخابی اثر دوپامین در هر چهار مسیر مغزی ذکر شده بلوک شود. در نتیجه دچار عوارض حرکتی و هورمونی می‌شویم. پس به این راحتی نیست که تصمیم بگیریم برای درمان اعتیاد اثر دوپامین را به کلی کاهش دهیم.

مشکل دوم اینکه حتی اگر دارویی پیدا شود که به صورت اختصاصی ترشح دوپامین را در مسیر مزولیمبیک بلوک کند، باز هم داروی خوبی نیست. چراکه ما به ترشح پایه‌ای دوپامین برای داشتن انگیزه و انرژی روانی نیاز داریم. سیستم پاداش مغزی فرایند بدی نیست که ما بخواهیم به کلی آن‌ را ازبین ببریم. مشکل جایی است که این سیستم پاداش بیش از اندازه فعال شده و روی سایر مدارهای مغزی سایه انداخته است.

با توصیفی که گفته شد اگر بتوانیم دارویی ابداع کنیم که در درجه اول دوپامین را فقط در مسیر مزولیمبیک کنترل کند و در درجه دوم روی ترشح دوپامین پایه اثر بدی نداشته‌باشد، داروی موثر اعتیاد را کشف کرده‌ایم.

تایید GLP-1 در درمان دیابت نوع2 و چاقی امیدبخش درمان اعتیاد است
این دو ویژگی به احتمال زیاد در داروهایی که تقویت‌کننده یا اگونیست گیرنده «پپتید شبیه گلوکاگون» یا glucagone like peptid 1 یا GLP1 هستند، دیده می‌شود. هرچند این مطالعات بیشتر در جمعیت حیوانی نتیجه داده‌اند و هنوز شواهد کافی در مورد اثربخشی آن‌ها در انسان با مطالعاتی که اعتبار بالایی داشته‌باشند، ثابت نشده‌است.

اما نکته‌ مهم این است که داروهای این خانواده مانند liraglutide  و semaglutide برای درمان دیابت نوع2 و چاقی مورد تایید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) قرار گرفته‌اند. همین مساله راه را برای مصرف off-label آن‌ها باز می‌کند. یعنی اگر دارویی برای یک بیماری خاص مورد تایید سازمان‌های معتبر بین‌المللی دارویی قرار بگیرد و از طرفی شواهد نسبتا معتبری برای استفاده از آن برای بیماری‌های دیگر موجود باشد، از نظر قوانین پزشکی با رعایت ملاحظاتی این امکان وجود دارد که پزشک آن دارو را برای بیماری‌های دیگر به صورت «تجویز بدون مجوز» یا off-label تجویز کند.

البته به شرطی که به بیمار توضیح داده‌شود که تجویز این دارو به صورت off-label است و مفهوم آن‌ به صورت دقیق برای بیمار تشریح شود که انتخاب با خود بیمار است که آن‌را بپذیرد یا نپذیرد.

از طرف دیگر شرکت‌های دارویی اجازه تبلیغ داروهای‌شان را برای مصارف off-label ندارند. آنها فقط می‌توانند در مورد اثربخشی داروهای‌شان در مورد بیماری‌هایی که مستقیم از FDA یا دیگر سازمان‌های معتبر بین‌المللی دارویی تاییدیه دریافت کرده‌اند تبلیغ کنند. در حال حاضر داروهای این خانواده برای دیابت و چاقی موردتایید هستند و مصرف بدون مجوز یا off-label  آن‌ها برای درمان اعتیاد و همچنین تخمدان پلی‌کیستیک در بعضی کشورها با رعایت ملاحظاتی وجود دارد.
لازم به تاکید است که توضیحات ارائه‌شده بیشتر از نظر تئوری قابل تامل هستند. بهتر است تا ارائه شواهد معتبرتر منتظر بمانیم. در حال‌حاضر هیچ درمان شفابخش و معجزه‌آسایی برای اعتیاد وجود ندارد. اصل اول درمان اعتیاد به هر ماده‌ای داشتن اراده و انگیزه قوی برای ترک است. از طرفی ترک‌دادن معتادی که اراده و انگیزه قوی ندارد غیرعلمی و نامفید است. ضمن اینکه اولویت درمان دارویی با داروهای دارای مجوز و تاییدشده در مجامع معتبر بین‌المللی است.

آگونیست‌های GLP-1 و اما واگرهای درمان الکلیسم
 دکترفاطمه افرا
متخصص داروسازی بالینی
الکلیسم یا اختلال مصرف الکل (AUD) یکی از مشکلات جدی بهداشت جهانی است که بر زندگی میلیون‌ها نفر تاثیر می‌گذارد. با وجود تلاش‌های فراوان برای درمان آن، همچنان نرخ بازگشت به مصرف بالا و گزینه‌های درمانی محدود هستند. در سال‌های اخیر، توجه به آگونیست‌های گیرنده‌ پپتید شبه‌گلوکاگون 1 (GLP-1)، که در اصل برای درمان دیابت نوع2 و چاقی طراحی شده‌اند، به‌عنوان گزینه‌ای نویدبخش در درمان اختلالات اعتیاد افزایش یافته است.

GLP-1 نقش مهمی در تنظیم رفتار پاداش و اعتیاد دارند
GLP-1 هورمونی است که از روده‌ی کوچک ترشح شده و به تنظیم قند خون، کاهش اشتها و تاخیر در تخلیه معده کمک می‌کند. گیرنده‌های GLP-1 در بسیاری از بافت‌های بدن از جمله مغز وجود دارند و نقش مهمی در تنظیم رفتار پاداش و اعتیاد دارند. تحقیقات نشان داده‌اند که گیرنده‌های GLP-1 در نواحی مغزی مرتبط با پاداش، از جمله ناحیه‌ی تگمنتال شکمی (VTA) و هسته اکومبنس (NAc) فعال می‌شوند. این مناطق نقش کلیدی در احساس پاداش و تمایل به مصرف مواد مخدر و الکل دارند.

شواهد پیش‌بالینی بیانگر تاثیر آگونیست‌های GLP-1 در درمان الکلیسم است
تحقیقات بر روی حیوانات حاکی از آن است که آگونیست‌های GLP-1 می‌توانند مصرف الکل را کاهش دهند. به‌عنوان مثال، تزریق سیستمیک اگزناتید در موش‌ها موجب کاهش مصرف الکل و کاهش اثرات پاداشی آن شده‌است. همچنین، تزریق موضعی این داروها به مناطق خاصی از مغز مانند VTA و NAc اثرات مشابهی نشان داده است. مطالعات دیگر نشان داده‌اند که آگونیست‌های GLP-1 می‌توانند اثرات دوپامین در پاسخ به الکل را کاهش دهند، که این امر ممکن است به کاهش تمایل به مصرف الکل منجر شود. نتایج مطالعه‌ Lähteenvuo که بر روی 227,866 نفر مبتلا به AUD در سوئد انجام شد، نتایج نشان داد که استفاده از آگونیست‌های GLP-1، به‌ویژه سماگلوثاید و لیراگلوثاید، با کاهش چشمگیر خطر بستری‌شدن به دلایل مرتبط با الکل همراه بود. خطر بستری شدن برای افرادی که سماگلوثاید مصرف می‌کردند، به‌طور قابل‌توجهی کمتر از دوره‌هایی بود که این دارو مصرف نمی‌شد.

در مطالعه‌ دیگر موسوم به Quddos، کاهش مصرف الکل در افراد چاقی که سماگلوثاید یا تیرزپاتاید مصرف می‌کردند، بررسی شد. نتایج نشان داد که این داروها باعث کاهش تعداد نوشیدنی‌ها، کاهش تمایل به مصرف و کاهش اثرات تحریک‌کننده و آرام‌بخش الکل شدند. این مطالعه نه تنها به بررسی تغییرات رفتاری بیماران پرداخت بلکه از تحلیل داده‌های شبکه‌های اجتماعی نظیر Reddit استفاده کرد. نتایج نشان داد که 71درصد از پست‌های مرتبط با الکل به کاهش تمایل یا قطع کامل مصرف اشاره داشتند. مطالعه‌ی دیگر، Klausen نام دارد که نشان داد آگونیست‌های GLP-1 می‌توانند اثرات اعتیادآور مواد مختلف، از جمله الکل، کوکائین و نیکوتین را کاهش دهند. اثرات این داروها به‌طور عمده از طریق تنظیم دوپامین و کاهش اثرات پاداشی مواد مخدر اعمال می‌شود. همچنین در این مطالعه به نقش مهم گیرنده‌های GLP-1 در هسته‌های مغزی اشاره شد. این گیرنده‌ها می‌توانند به‌طور مستقیم مسیرهای دوپامینرژیک را تحت‌تاثیر قرار دهند و میزان تمایل به پاداش را کاهش دهند.

اثربخشی آگونیست‌های GLP-1 تحت‌تاثیر مکانیسم‌های احتمالی مختلف است
تاثیر بر سیستم دوپامین یکی از اثرات GLP-1 است که از طریق کاهش آزادسازی دوپامین در نواحی پاداش مغز، تمایل به مصرف مواد را کاهش می‌دهد. اثر احتمالی دیگر می‌تواند مرتبط با تخلیه معده باشد. با کاهش سرعت تخلیه معده، این داروها ممکن است جذب الکل را کاهش داده و اثرات آن را تعدیل کنند. تنظیم اشتها و پاداش به‌عنوان یکی از تاثیرات احتمالی مدنظر است. کاهش اشتها و احساس سیری ناشی از مصرف این داروها می‌تواند تمایل به مصرف الکل را کاهش دهد.

تنظیم سیستم‌های استرس نیز مهم شناخته شده‌اند. برخی مطالعات نشان داده‌اند که GLP-1 ممکن است از طریق تعامل با سیستم‌های استرس مانند CRF) The corticotropin-releasing factor) تمایل به مصرف مواد را کاهش دهد. همچنین مطالعات پیش‌بالینی بر روی مدل‌های حیوانی شواهدی قوی از اثربخشی آگونیست‌های GLP-1 ارائه داده‌اند. به عنوان مثال، تزریق سماگلوثاید و لیراگلوثاید باعث کاهش قابل‌توجه در مصرف الکل در موش‌های آزمایشگاهی شده‌است. استفاده مکرر از این داروها در مدل‌های حیوانی نشان داده‌است که مصرف اجباری الکل و تمایل به آن کاهش می‌یابد. همچنین کاهش تحریک سیستم دوپامینرژیک در نواحی پاداش مغزی از دیگر تاثیرات مثبت بوده‌است.

به‌رغم نتایج مثبت در این زمینه، محدودیت‌ها و چالش‌هایی نیز وجود دارد. فقدان داده‌های انسانی کافی اولین مورد است زیرا اکثر مطالعات در مراحل پیش‌بالینی با تعداد کمی از شرکت‌کنندگان انجام شده‌اند. اثرات جانبی را نیز نباید فراموش کرد. تهوع و مشکلات گوارشی از عوارض شایع مصرف آگونیست‌های GLP-1 هستند که ممکن است بر پذیرش درمان تاثیر بگذارند. هزینه و دسترسی   چالش دیگری است چراکه هزینه‌ی بالای این داروها ممکن است مانع استفاده گسترده شود. از طرفی، برخی مطالعات نشان داده‌اند که اثرات مثبت این داروها در کاهش مصرف الکل ممکن است در طول زمان کاهش یابد و نیاز به دوزهای مکرر داشته باشد. با توجه به نتایج مثبت تحقیقات اولیه، لازم است مطالعات بالینی گسترده‌تری انجام شود تا اثربخشی، دوز مناسب و عوارض احتمالی این داروها برای درمان AUD مشخص شود. همچنین، بررسی تفاوت‌های جنسیتی و تاثیرات طولانی‌مدت این درمان نیز ضروری است. تحقیقات اولیه نشان می‌دهند که آگونیست‌های GLP-1، به‌ویژه سماگلوثاید و تیرزپاتاید، می‌توانند گزینه‌های نویدبخشی برای درمان اختلال مصرف الکل باشند. این داروها نه تنها اثرات پاداشی الکل را کاهش می‌دهند بلکه ممکن است با تاثیر بر سیستم دوپامینرژیک و تنظیم استرس، تمایل به مصرف الکل را نیز کاهش دهند. با این حال، برای تایید اثربخشی و ایمنی این داروها، مطالعات بالینی گسترده‌تری موردنیاز است. در صورت تایید، این داروها می‌توانند به‌عنوان ابزار جدیدی در کنار درمان‌های روان‌شناختی و اجتماعی برای مدیریت الکلیسم مورد استفاده قرار گیرند. علاوه بر این، ترکیب این درمان با مداخلات روانشناختی می‌تواند به بهبود نتایج درمان کمک کند.