روزنامه سپید | اخبار 8 | 03 اسفند 1393 | لینک خبر:
sepidonline.ir/d26368
نتایج به‌دست آمده از مطالعه فاز 3 با نام سلکت (SELECT) روی لنواتینیب (Lenvatinib) با نام تجاری لنویما(Lenvima)، داروی تحقیقاتی ضدسرطان برای مبتلایان به بدخیمی پیشرونده تیروئید مقاوم به درمان با ید رادیواکتیو، در شماره 12 فوریه 2015 نشریه پزشکی نیوانگلند به چاپ رسید. این اولین بار است که یک مقاله در مورد مطالعه‌ای فاز3 در درمان سیستمیک بدخیمی تیروئید در نشریه پزشکی نیوانگلند به چاپ رسیده است. در نهایت، ارائه نتایج همین مطالعه به سازمان غذا و داروی آمریکا، به تایید آن انجامید.
بدخیمی تمایز یافته تیروئید
بدخیمی تمایز یافته تیروئید، شایع‌ترین شکل سرطان تیروئید و مسبب نزدیک به 95درصد از تمام انواع بدخیمی‌های تیروئید است. خوشبختانه اغلب مبتلایان به بدخیمی تمایزیافته تیروئید، با جراحی و مصرف ید رادیواکتیو قابل درمان هستند. درصد کمی از بیماران این گروه وجود دارند که از درمان‌های نامبرده بهره‌ای نمی برند، اما گزینه‌های درمانی برای این گروه بیماران بسیار محدود است. بنابراین، محققان درصدد هستند تا با انجام مطالعات بالینی متعدد و بررسی پتانسیل‌های لنواتینیب، گزینه درمانی تازه‌ای را در اختیار بیماران سرطانی، به خصوص مبتلایان به بدخیمی تیروئید قرار دهند.
بدخیمی‌های تیروئید در بافت‌های غده تیروئید شکل می‌گیرند. این بدخیمی‌ها در زنان شایع تر از مردان اند و معمولا بین 25 تا 65 سالگی رخ می‌دهند. شایع‌ترین انواع سرطان تیروئید، یعنی انواع پاپیلاری و فولیکولار شامل هورتل سل (Hürthle cell) هم می‌شود در گروه سرطان‌های تمایز یافته طبقه بندی می‌شوند و مسبب نزدیک به 95درصد موارد این بدخیمی هستند.
بقیه موارد در گروه تمایز نیافته(3 تا 5درصد موارد) یا مدولاری کارسینوما(1تا 2درصد موارد) جای می‌گیرند.
طبق آمار اعلام شده از سوی انستیتو ملی سرطان آمریکا، در سال 2014 میلادی برای 62980 نفر از مردم این کشور تشخیص سرطان تیروئید گذاشته شد و 1890 نفر در همین سال در نتیجه ابتلا به بدخیمی تیروئید جان خود را از دست داده‌اند.
لنواتینیب و اتصال نوع5
لنواتینیب (E7080)، یک داروی خوراکی است که به‌طور اختصاصی فعالیت‌های مولکول‌های مختلفی نظیر VEGFR، FGFR، RET، KIT و PDGFR را مهار می‌کند. همچنین، سایر مسیرهای درگیر در پرولیفراسیون تومور نظیر گیرنده‌های فاکتور رشد فیبروبلاستی و گیرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت را متوقف می‌کند. به‌طور ویژه، این دارو همزمان VEGFR، FGFR و نیز RET را که در آنژیوژنز و پرولیفراسیون تومور دخیل هستند، مهار می‌کند. همچنین، تحلیل ساختار کریستال توسط اشعه ایکس ثابت کرده است که لنواتینیب اولین ترکیبی است که یک نوع اتصال جدید به VEGFR2 دارد و طبق آنالیز کینتیک، مشخص شد که فعالیت کیناز را به سرعت مهار می‌کند.
مهارکننده‌های کیناز بسته به نوع اتصال و موضع گیری کیناز هدف نسبت به آنها، به انواع مختلفی طبقه بندی می‌شوند (نوع 1 تا5). بیشتر انواع مهارکننده‌های تیروزین کیناز مورد تایید، نوع1 یا نوع2 هستند. هرچند که براساس آنالیز ساختار کریستال توسط اشعه ایکس، مشخص شد که لنواتینیب نوع جدیدی از اتصال برای مهار کیناز را ایجاد می‌کند که از بقیه انواع متفاوت است. به علاوه، چنین به نظر می‌رسد که لنواتینیب به سرعت فعالیت کیناز را مهار می‌کند که این ویژگی را می‌توان به دلیل نوع اتصال خاص آن دانست.
بنابراین، لنواتینیب، یک مهارکننده خوراکی تیروزین کیناز با نوعی اتصال ویژه است.
مطالعات بالینی روی لنواتینیب، در انواع مختلف سرطان شروع شده‌اند. از جمله در اندیکاسیون‌های زیر:
• هپاتوسلولار کارسینوما: فاز3
• رنال سل کارسینوما: فاز2
• بدخیمی غیرسلول کوچک ریه: فاز2
• بدخیمی اندومتریال: فاز2
مطالعه فاز3 در 3 قاره
مطالعه فاز3 (SELECT)، از نوع تصادفی و در مقایسه با دارونماست که به‌طور همزمان در چند مرکز روی 392 بیمار مبتلا به بدخیمی پیشرونده تیروئید مقاوم به ید رادیواکتیو به چاپ رسیده است. هدف اصلی این مطالعه، مقایسه آن با دارونما در بقای بدون پیشرفت بیماری(PFS) در مبتلایان به سرطان تیروئید تمایز یافته مقاوم به ید رادیواکتیو و با شواهد رادیوگرافی به نفع پیشرفت بیماری طی 13 ماه و تحت درمان با لنواتینیب خوراکی 24میلی گرمی با الگوی مصرف یکبار در روز است. شرکت‌کنندگان در مطالعه به نسبت 2 به 1 به‌طور کاملا تصادفی، تحت درمان با لنواتینیب یا دارونما قرار گرفتند. بنابراین، هدف اصلی مطالعه، بقای بدون پیشرفت بیماری مستقل از مشاهدات رادیولوژی است. اهداف ثانویه مطالعه، عبارتند از میزان پاسخ‌دهی درمانی، شانس بقا و ایمنی داروی مذکور. بیش از 392 بیمار در بیش از 100 مرکز درمانی تخصصی در سراسر اروپا، شمال و جنوب آمریکا و آسیا به‌طور داوطلبانه در این مطالعه شرکت کرده‌اند.
لنواتینیب در مقایسه با دارونما به میزان معناداری بقای بدون پیشرفت بیماری را افزایش داد (در گروه تحت درمان با لنواتینیب، 18/3 ماه و در گروه دریافت کننده دارونما، 3/6ماه). به علاوه، لنواتینیب پاسخ‌دهی درمانی را نیز در مقایسه با دارونما به‌طور معناداری بالا برد (مجموع پاسخ‌دهی کامل و نسبی؛ در گروه تحت درمان با لنواتینیب، 64/8درصد و در گروه دریافت کننده دارونما، 5/1 درصد). به‌طور اخص، پاسخ‌دهی کامل در 1/5درصد(4بیمار) در گروه تحت درمان با لنواتینیب و صفر درصد در گروه شاهد بود. همچنین، 65درصد از بیماران تحت درمان با لنواتینیب، کاهش حجم تومور را تجربه کردند؛ این رقم در گروه دریافت کننده دارونما فقط 2درصد بود.
شایع‌ترین عوارض گزارش شده در مطالعه و مرتبط با درمان با لنواتینیب صرف‌نظر از شدت عارضه عبارت بودند از پرفشاری خون(67درصد)، اسهال(59درصد)، ضعف یا آستنی(59درصد)، کاهش اشتها(50درصد)، کاهش وزن(46درصد) و تهوع (41درصد).
عوارض با شیوع کمتر عبارت بودند از التهاب مخاط دهان، سردرد، استفراغ، پروتئینوری، ورم و درد کف دست و پا، درد شکمی، دیس فونی. لنواتینیب ممکن است عوارضی جدی نظیر نارسایی قلبی، تشکیل لخته‌های خونی (حوادث ترومبوآمبولیک)، آسیب جدی کبدی (هپاتوتوکسیسیتی)، آسیب کلیوی (نارسایی کلیه)، سوارخ‌شدگی روده یا معده، طولانی شدن فاصله QT، هایپوکالمی، سردرد، گیجی، تشنج، اختلال دید، هموراژی، مشکلات جنینی (در صورت استفاده از دارو در دوران بارداری) نیز ایجاد کند.
اخذ تاییدیه لنواتینیب
درخواست تایید لنواتینیب در بدخیمی مقاوم به درمان تیروئید، برای اولین بار در ژاپن در ژوئن2014 میلادی، در آمریکا و اتحادیه اروپا در آگوست 2014میلادی و در همان سال در چند کشور دیگر(کانادا، روسیه، کره، برزیل) نیز ارائه شد. لنواتینیب برای درمان بدخیمی تیروئید در ژاپن، آمریکا و اتحادیه اروپا تحت پوشش قانون داروهای اورفان قرار گرفته است.
به علاوه، شرکت تولیدکننده این دارو، ایسای (Eisai)، یک مطالعه جهانی فاز3 روی لنواتینیب در هپاتوسلولار کارسینوما و نیز یک مطالعه فاز2 روی لنواتینیب در انواع دیگر تومورها نظیر رنال سل کارسینوما و بدخیمی غیرسلول کوچک ریه را ترتیب داده است.
همچنین، قانون داروهای اورفان برای این دارو در کشورهای ژاپن (در اندیکاسیون بدخیمی تیروئید)، آمریکا (درمان انواع فولیکولار، مدولاری، آناپلاستیک و متاستاتیک یا پیشرفته پاپیلاری) و اروپا (برای سرطان تیروئید فولیکولار یا پاپیلاری) اعمال می‌شود.
منبع: Pharma Industry News , 2015
شیرین میرزازاده
