رویکرد جدید در معکوس کردن اثر داروهای ضدانعقادی

اورژانس و غیراورژانس اختلالات انعقادی

روزنامه سپید   |   اخبار 8   |   24 اسفند 1393   |   لینک خبر:   sepidonline.ir/d24587

داروهای ضدانعقادی به‌طور معمول برای درمان و نیز پیشگیری از اختلالات ترومبوآمبولی تجویز می‌شوند. اختلالات انعقادی، خطر بالقوه مطرح در زمان مصرف تمام داروهای ضدانعقاد است و یافته‌های موجود برای رد این خطر در مصرف‌کنندگان داروهای جدیدتر، اندک‌اند. به جز وارفارین، درحال حاضر گزینه‌های درمانی محدودی برای برگشت سریع اثر داروهای ضدانعقاد خوراکی (مهارکننده‌های مستقیم ترومبین و مهارکننده‌های فاکتور Xa) وجود دارند و شامل پلاسمای تازه منجمد و کنسانتره کمپلکس پروترومبین است. درحالی که هنوز هیچ آنتی‌دوت واقعی برای این منظور وجود ندارد، داروهای متعددی در این عرصه در دست ساخت هستند.
مصرف داروهای ضدانعقاد خوراکی در سراسر دنیا برای درمان بیماری‌های مختلف، باعث اجتناب‌ناپذیر بودن لزوم دسترسی به داروهای با اثر برگشتی سریع‌الاثر برای مواجهه با شرایط بحرانی نظیر خونریزی‌های تهدیدکننده حیات یا جراحی‌های اورژانس شده است. وارفارین، که ویتامین K اپوکساید ردوکتاز را مهار می‌کند، از تشکیل فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامینK (II, VII, IX, X) جلوگیری می‌کند. این دارو قبلا تنها داروی ضدانعقاد خوراکی موجود در بازارهای دارویی جهان بوده است. داروهای جدیدتر نظیر مهارکننده مستقیم ترومبین با نام دابیگاتران (Dabigatran) و مهارکننده‌های فاکتور Xa (شامل ریواروکسابان، آپیکسابان، ادوکسابان) نیز اخیرا معرفی شده‌اند. این داروها با قطع آبشار انعقادی و اثربخشی مشابه وارفارین وارد عمل می‌شوند. با وارد بازار شدن داروهای جدید ضدانعقاد خوراکی، داروسازان باید نسبت به تحت‌نظر داشتن بیماران مصرف‌کننده این داروها و تدابیر موجود برای برگشت‌پذیر کردن اثر آنها آگاه باشند.
مدیریت موارد غیراورژانس
در موارد غیراورژانس، مانند جراحی‌های از پیش تعیین شده، برگشت اثر داروهای ضدانعقادی با قطع مصرف دارو به‌دست می‌آید. قطع داروی ضدانعقاد اگر هدف برگشت به وضعیت طبیعی طی چند روز تا چند هفته باشد، مطلوب است. در مورد وارفارین، اثر ضدانعقادی به عملکرد کبدی بستگی دارد. اگر برگشت سریع به وضعیت طبیعی لازم باشد، مداخلات دیگری لازم است. فیتونادیون، ویتامینK برون زاد، به‌طور معمول برای برگشت سریع اثر وارفارین (معکوس کردن اثر) مورد استفاده قرار می‌گیرد و طی 24 ساعت، INR را به میزان طبیعی بر می‌گرداند. فیتونادیون در موارد INR افزایش یافته یا برای بیمارانی که علایم خونریزی دارند، لازم است. دستورالعمل‌های جدید مطرح کرده‌اند که برای بیمارانی که INR زیر 10 دارند و هیچ شواهدی دال بر خونریزی در آنان مشاهده نمی‌شود، هیچ مداخله‌ای لازم نیست. اگر INR بیشتر از 10 باشد و هیچ شواهدی دال بر خونریزی مشاهده نشود، تجویز 2 تا 5/2 میلی‌گرم فیتونادیون خوراکی برای معکوس کردن اثرات وارفارین کافی است. اگر INR بالای 10 باشد و علایم خونریزی نیز مشاهده شود، فیتونادیون با دوز 5 تا 10 میلی‌گرم توصیه می‌شود. این الگو در مقایسه با درمان خوراکی، سریع‌تر INR را کاهش می‌دهد. موارد احتیاط لازم در زمان تجویز فیتونادیون، عبارتند از، آنافیلاکسی با تجویز داخل وریدی و احتمال مقاومت به وارفارین در زمانی که وارفارین مجددا شروع می‌شود. در دستورالعمل‌های اخیر، تجویز شارکول فعال و دیالیز برای برگشت اثر داروهای ضدانعقاد جدید توصیه شده است. شارکول فعال شده ممکن است برای کاهش جذب دابیگاتران، ریواروکسابان و آپیکسابان تجویز شود. همودیالیز به‌عنوان گزینه‌ای برای خنثی کردن اثر دابیگاتران توصیه شده است.
مدیریت موارد اورژانس
اخیرا گزینه‌های محدودی برای برگشت سریع اثر داروهای ضدانعقاد خوراکی وجود دارند و شامل مشتقات خون نظیر پلاسمای تازه منجمد و کنستانتره کمپلکس پروترومبین، شامل فاکتور انعقادی VIIa نوترکیب همراه با درمان غیراورژانس است. این داروها ممکن است در کمک به برگشت اثر داروی ضدانعقاد کمک‌کننده باشند، اما آنتی‌دوت واقعی نیستند. پلاسمای تازه منجمد به‌طور معمول برای برگشت اورژانسی INR افزایش یافته به میزان طبیعی تجویز می‌شود. این فراورده از پلاسمای خون کامل (شامل فاکتورهای انعقادی و ضدانعقادی در غلظت‌های فیزیولوژیک) تشکیل شده است. دوز استاندارد وابسته به وزن 10 تا 20 میلی‌لیتر بر کیلوگرم وزن بدن،که معمولا 2 واحد پلاسمای تازه منجمد است، 20 تا 30 درصد افزایش در سطوح پلاسمایی فاکتورهای انعقادی ایجاد می‌کند. مضرات تجویز پلاسمای تازه منجمد عبارتند از تجویز حجم زیادی از مایعات و خطر انتقال عفونت‌های خونی. سایر عوارض مرتبط با پلاسمای تازه منجمد عبارتند از کهیر، اورلود قلبی مرتبط با انتقال خون و آسیب حاد ریوی. البته آنافیلاکسی در این مورد در مقایسه با فیتونادیون شایع نیست. کنستانتره‌های کمپلکس پروترومبین متعددی در اشکال فعال و غیرفعال در بازار دارویی آمریکا موجودند. دستورالعمل‌های جدید تجویز کنستانتره کمپلکس پروترومبین را بر پلاسمای تازه منجمد برای برگشت اثر ضدانعقادی مرتبط با وارفارین ارجح داده‌اند، هرچند که تجویز داروهای ضدانعقاد خوراکی توصیه نشده است.
ترکیب هر کنستانتره کمپلکس پروترومبین با دیگری متفاوت است و در مقایسه با پلاسمای تازه منجمد، فواید تجویز کنستانتره کمپلکس پروترومبین عبارتند از کاهش خطر اورلود قلبی و اینفیوژن کوتاه تر 15 تا 30 دقیقه‌ای. مضرات آن عبارتند از، افزایش خطر ترومبوز مرتبط با ماهیت پروترومبوتیک فرآورده‌های حاوی فاکتور، به‌ خصوص آنهایی که حاوی فاکتورهای فعال شد‌ه‌اند. به‌علاوه، نیمه عمر کوتاه‌تر فاکتور فعال شده VIIa ممکن است تجویز مکرر را الزامی کند. موجود بودن هپارین در برخی از فرمولاسیون‌های کنستانتره کمپلکس پلاسما، خطر ترومبوز مرتبط با حضور فاکتورهای با نیمه عمر طولانی را کاهش می‌دهد. هرچند که مصرف آن در بیماران با ممنوعیت درمان با هپارین، محدود است.
دوزاژ متغیری در مطالعات ارزیابی کنستانتره کمپلکس پروترومبین در برگشت اورژانس اثر داروهای ضدانعقاد خوراکی توصیه شده است. گاه دوز ثابت و گاه دوز وابسته به وزن یا مرتبط با INR توصیه شده است. اغلب این توصیه‌ها براساس نتایج مطالعات تحقیقاتی است و هنوز مورد تایید سازمان غذا و دارو نیستند. اثربخشی 25 تا 50 واحد بر کیلوگرم کنستانتره کمپلکس پروترومبین 4 فاکتوره (کسنترا) برای برگشت به میزان طبیعی INR در بیماران تحت‌درمان با وارفارین اخیرا مورد تایید سازمان غذا و داروی آمریکا قرار گرفته است. دابیگاتران، ترومبین را هدف قرار داده و طبق نظریه‌های اخیر، تجویز فاکتورها ممکن است بر اثرات دابیگاتران در قطع آبشار انعقاد پیشی گیرد و اجازه دهد که کنستانتره کمپلکس پروترومبین نقش مهمی در برگشت اثر دارو داشته باشند. در واقع، برگشت اورژانس اثر دابیگاتران با کنستانتره کمپلکس پروترومبین فعال شده، در مطالعات روی مدل‌های حیوانی و داوطلبان سالم در دوزهای 12 تا 160 واحد برکیلوگرم اثربخش بوده است. مطالعات متعددی برگشت اثر ریواروکسابان را با کنسانتره کمپلکس پروترمبین 4 فاکتوره مقایسه کرده‌اند و نشان داده‌اند که دوز مورد استفاده در اکثر مطالعات 50 واحد بر کیلوگرم بوده است.
امروزه مشتقاتی از خون که در مراکز تحقیقاتی سراسر نقاط دنیا در دسترس هستند، متفاوتند. به‌عنوان مثال، در منطقه‌ای که محصولات 4 فاکتوره موجود نیستند، پزشکان ممکن است یک کنسانتره کمپلکس پروترومبین 3 فاکتوره و فاکتور فعال شده VIIaرا با یکدیگر تجویز کنند تا همان اثرات فاکتورهای انعقادی مشابه کنسانتره کمپلکس پروترومبین
4 فاکتوره به‌دست آید. وقتی که در یک مرکز درمانی رویکرد مدیریت درمان‌های ضدانعقادی و چگونگی برگشت اثر آنها تعیین می‌شود، پتانسیل‌های هر محصول در ایجاد عوارض ترومبوآمبولی و نیز قیمت باید درنظر گرفته شود.
منبع: US.Pharmacist, 2015
شیرین میرزازاده